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多烯紫杉醇

多烯紫杉醇系从天然植物中提取并加以人工结构修饰的抗癌药物。多项临床研究已表明该药物对胃癌治疗有效。2006年公布的V325随机对照三期临床研究结果进一步提示,在5-FU联合顺铂(CDDP)方案的基础上加用多烯紫杉醇(DCF)方案。临床有效率较5-FU联合CDDP组明显提高,至疾病进展时间(TTP)及总生存期(OR)亦均获延长。因此,美国FDA于2006年3月23日批准多烯紫杉醇(多西他赛、泰索帝)联合CDDP/5-FU用于晚期胃癌及胃食管交界处腺癌的一线化疗。这也是近十余年在胃癌化学治疗领域上FDA首次批准的新药。随后,欧洲的相关药事机构也通过了对多烯紫杉醇扩大适应证的审批。

多烯紫杉醇为紫杉醇类抗肿瘤药,通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。国外批准用于治疗晚期乳腺癌和非小细胞肺癌。在全球抗肿瘤药品中,多烯紫杉醇是“青出于蓝而胜于蓝”的品种。

【药品概况】
中文名:多烯紫杉醇
别名:多西他赛,泰索帝
英文名:Docetaxel, Taxotere
CAS No:114977-28-5
分子式:C43H53NO14
分子量:807.88
熔点:186-191℃
结构式:


多烯紫杉醇 结构式


 
【作用机理】
多烯紫杉醇作用机理主要是促进微管蛋白装配成微管,抑制微管的解聚,从而导致微管束的排列异常,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,导致细胞死亡。多烯紫杉醇对细胞DNA、RNA或蛋白质合成都有抑制作用。与其它临床药物相比 (如秋水仙碱、长春碱类或紫杉醇)与微管结合的多烯紫杉醇并不改变微管束的原纤维束数量。体外研究显示,多烯紫杉醇主要干扰有丝分裂S期的中心小体的形成。


【药代动力学】
分布:以小鼠和猫做实验,给药后,多烯紫杉醇可分布于除中枢神经之外的几乎所有组织中。
排泄:在小鼠、猫和狗体中大部分多烯紫杉醇以排泄物的形式释放,人体中也多数以粪便排出体外。原药或放射性的尿液排出量一般较低。
代谢:研究表明,多烯紫杉醇在体内主要以肝代谢和胆汁释放而消耗,仅有一小部分是以原药的形式释放。多烯紫杉醇主要代谢途径包括侧链的叔丁基酯集团的连续氧化,并伴有醛和酸衍射物的自发环化。

【多烯紫杉醇合成路线】
合成路线一:
多烯紫杉醇 合成路线一
 
合成路线二:

多烯紫杉醇 合成路线二
 
【适应症】
紫杉酵类药物自问世以来,巳被广泛应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌等全身多系统化肿瘤的化疗。
治疗晚期乳腺癌:
既往研究已有多处报道提示多烯紫杉醇在晚期乳腺癌的化疗中效果较好,有研究结果显示多烯紫杉醇对晚期乳腺癌患者的有效率为68%,比国外研究中的结果高。
治疗进展期胃癌:
多烯紫杉醇单药治疗进展期胃癌(AGC)的多项二期临床研究结果表明,该药物作为一线或二线治疗均具一定有效率。单药多烯紫杉醇[75-100mg/m2每周3次(q3w)]作为进展期胃癌的一线治疗,总有效率为17%一22%。一线治疗失败后.再引入多烯紫杉醇(100 mg/m2 ,q3w),总有效率亦可达20%,即使在二线使用较低剂量强度的多烯紫杉醇[36mg/m2每周1次(qw)],其总有效率也有5%。


【不良反应】
多烯紫杉醇的不良反应以白细胞下降(52%)、口腔溃疡 (32%)等为主,但不良反应主要以I、Ⅱ级为主,且患者多可耐受,少数不能耐受的患者在停药后或经药物对症处理后症状均可消失或控制。


【前景展望】
多烯紫杉醇在胃癌治疗领域中已显示其有效性,进一的研究课题包括:
①摸索与多烯紫杉醇联合而达到协同增效、低毒目的的配伍方案;
②寻找多烯紫杉醇的疗效预测指标;
③明确多烯紫杉醇的抗肿瘤分子机制,筛选出最大获益人群,达到优效、低毒、个体化的目的;
④联合分子靶向治疗药物的尝试,如抗HER2单克隆抗体类(曲妥珠单抗)、表皮生长因子抑制剂(西妥昔单抗)和血管内皮生长因子抑制剂等。

【参考文献资料】
1 刘瑶等. 多烯紫杉醇用于进展期胃癌的研究进展[J]. 外科理论与实践, 2010, 15(l):18-81.
2 陈洁. 多烯紫杉醇口服给药系统的制备及其体外评价[M].浙江大学药学院,硕士学位论文,2007。
3 景临林等. 抗癌药物多烯紫杉醇的合成[J]. 中国药物化学杂志,2006,16(5):292-295.
4 江歌丽等. 多烯紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌的临床研究[J]. 重庆医学,2005,34(12):1791-1792.
5 http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1163212.htm

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多烯紫杉醇2011/9/21 23:11:13
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