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甲磺酸伊马替尼

甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。近年来,随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识,肿瘤靶向治疗已经进入一个全新的时代。自1999年末Dr. Druker在美国41届血液学年会上报告了他应用该药治疗慢性粒细胞白血病的结果后,越来越受到各界学者的重视,从而开始了大规模的临床试用,并迅速得到普遍认可。成为第一个用于临床治疗恶性肿瘤的信号转导抑制剂。该药在2001年5月10日获得美国FDA的认证,批准在美国用于治疗干扰素治疗失败的慢性粒细胞性白血病慢性期,危相期及加速期。后被FDA,欧盟专利药品评审委员会批准用于胃肠道间质肿瘤的治疗。继美国之后,甲磺酸伊马替尼已先后获准在世界30多个国家上市。2002年该药在我国上市。


【药品概况】

中文名:甲磺酸伊马替尼
中文别名:格列维克
英文名:GLEEVEC
CAS号:220127-57-1
分子式:C29H31N7O•CH4O3S
分子量:589.71
结构式:

 甲磺酸伊马替尼 结构式


 
甲磺酸伊马替尼的合成路线】

甲磺酸伊马替尼 合成路线


 
【作用机理】

甲磺酸伊马替尼的作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型,选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核瞢酸结合窝中,竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象,并与之特异性结合,防止自我磷酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制肿瘤的发生,临床上用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)。


【药动学研究】
本品口服吸收迅速,服药后1~2h达峰值,其胶囊剂的平均绝对生物利用度98%,吸收存在个体差异。T1/2约18-22h,可以qd给药。血浆蛋白结合率96%(主要与白蛋白和a-羧基糖蛋白,少量与脂蛋白结合)。在人体循环系统中主要以N-去甲基哌嗪形式存在,约有81%的剂量在7d内清除,其中68%随粪便,13%随尿排出,约25%以原形排出(5%经尿液,20%经粪便),大多数药物以代谢产物的形式排出。主要由细胞色素P450(CYP3A4)代谢,主要活性代谢产物N-去甲基衍生物的血浆AUC占全部AUC的15%,清除t1/2大约为40h。

 

【适应症例】
靶向治疗晚期胃肠道间质瘤(GISTs):伊马替尼可有效治疗晚期不可切除或转移的GISTs 。跨膜受体酪氨酸激酶(Kit)信号传导通路的抑制剂有别于传统的化疗,是治疗GISTs的一种非常有潜力的治疗方案.
另外用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。

 
【不良反应】
甲磺酸伊马替尼的不良反应虽然十分常见,然而多为轻至中度反应,绝大多数患者能耐受,一般不需要调整剂量或停药。患者出现消化道出血发生率低,但出血量比较大,可能与甲磺酸伊马替尼诱导巨大肿瘤快速坏死有关。导致血液学指标异常是甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病中常见的不良反应,疾病进展期发生率较慢性期发生率明显增高,但在治疗胃肠间质肉瘤时却较少出现。
有文献报道应用伊马替尼的患者出现严重充血性心力衰竭和左心室功能障碍。 这些患者大多有高血压、糖尿病及冠状动脉疾病。


【药物相互作用】
能够抑制细胞色素P450酶-CYP3A4的药物(如红霉素,克拉霉素,氟康唑,酮康唑,伊曲康唑)及食物柚子汁能够减少格列卫的代谢,从而提高其血药浓度,因此两者共同应用时应该谨慎。如果应用诱导CYP3A4酶物质 (如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或连翘)与格列卫共同使用,可能减少其代谢。

【参考文献资料】
1 李铭东等. 甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 中国药学杂志, 2008, 43(3):228-229.
2 赵瑾等.甲磺酸伊马替尼耐药机制及其逆转研究进展[J].癌症进展杂志,2009,7(2):158-164.
3 谢周涛等. 甲磺酸伊马替尼不良反应的文献分析[J]. 医药导报2011, 30(7):963-964.
4 沈坤堂等. 甲磺酸伊马替尼靶向治疗晚期胃肠道间质瘤[J]. 中华胃肠外科杂志,2005,8(2):129-131.
5 崔瑞. 格列卫的合成研究[硕士论文]. 南京理工大学,2008.
6 王晨等. 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究[J]. 天津药学,2005,17(4):63-66.

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甲磺酸伊马替尼2011/9/25 14:29:36
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