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氯霉素

氯霉素是一种具有抑制细菌生长作用的药物,为广谱抗生素,对大多数革兰阴性和阳性细菌有效,而对革兰阴性菌作用较强,其中伤寒杆菌、流感嗜血杆菌、奈瑟脑膜炎球菌和百日咳杆菌特别敏感。因有严重毒性反应,氯霉素一般不用于轻症感染。伤寒热和其他沙门菌属感染是首选适应症。也用于流感杆菌、脑膜炎球菌或肺炎链球菌等引起的化脓性脑膜炎或流脑。局部应用可治疗敏感微生物引起的眼部和皮肤感染。

【理化性质】
白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末,味苦。干燥时稳定。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶,在水中微溶,其2.5%水溶液的pH值应为4.5~7.5。在弱酸性和中性溶液中较稳定,能耐煮沸,遇碱类易失效。

氯霉素 结构式 

氯霉素结构式

【使用历史】
1947年从委内瑞拉土壤中发现氯霉素,是由氯链丝菌产生的抗菌素。1949年康特劳特利斯等首次实现人工合成,所得产物与天然品相同。同年朗和特劳特曼发现更完善的合成方法,使成本下降,适宜大量生产。1951 年中国沈家祥等在此基础上加以改进。到80 年代,中国氯霉素产量已居世界首位,生产工艺路线和各项经济技术指标达到了世界先进水平。天然品是左旋体(也称左霉素)。合成品是白色针状结晶或粉末,味苦,稍溶于水,易溶于酒精、丙酮或乙酸乙酯。性质比较稳定。合成品是外消旋体,又称合霉素。合霉素是氯霉素左旋体与右旋体的混合物。因为右旋体无抗菌作用,所以合霉素的疗效只有天然品的一半。氯霉素对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌等都有抑制作用,可用于治疗伤寒菌痢、尿道感染、百日咳、肺炎、败血症等疾病。但对肝脏有损害,服法和用量要严格遵医嘱。氯霉素的棕榈酸酯不溶于水,口服无味,又称无味氯霉素。服入后经小肠时被脂肪分解、酶水解而释放出氯霉素。无味氯霉素含氯霉素60%左右,所以服用时剂量应增加2/3。尤其适于儿童服用。含氯霉素1%的软膏可用于眼部和皮肤的感染治疗。

【抗菌谱】

体外试验氯霉素对多种细菌,包括革兰氏阳性和阴性,需氧和厌氧菌,皆有功效。还可作用于立克次体、衣原体、螺旋体和支原体(Standi-ford,1984)。
革兰氏阳性球菌中,肺炎球菌、化脓链球菌、无乳链球菌和绿色链球菌等一般皆易感。肠球菌(如粪肠球菌)的易感性不一。金葡菌中,大多数菌株虽皆易感,但亦因局部用药情况而异。革兰氏阳性厌氧球菌中,消化球菌和消化链球菌都是易感的。
革兰氏阳性杆菌中,易感的有各种芽胞杆菌,产单核细胞性李斯特菌,白喉杆菌,梭菌(包括产气荚膜梭菌)和真杆菌。
革兰氏阴性杆菌中,流感杆菌一般都是易感的。另对布鲁氏杆菌、百日咳杆菌、多杀巴斯德菌、类鼻疽假单胞菌、鼻疽假单胞菌、葱头假单胞菌、鼠疫耶尔森菌、霍乱弧菌、兔热弗氏杆菌、空肠弯曲杆菌以及革兰氏阴性厌氧杆菌包括脆弱类杆菌族、其他类杆菌及梭杆菌等,氯霉素亦皆有效。肠杆菌科收效不一,很多细菌原先易感,现已抗药。沙门氏菌属包括伤寒沙门氏菌,美国国内一般还是易感的,但输入菌株(如来自印度、东南亚、中东等地)则可能高度抗药。70年代初,墨西哥虽有抗氯霉素伤寒杆菌所致伤寒流行,但现在该国菌株大多也是易感的了(见Bartlett,1988)。氯霉素对志贺氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、奇异变形杆菌等,大多有效。但沙雷氏菌、肠杆菌、天命菌、雷氏变形菌等,则多系抗药。绿脓杆菌对本品亦属抗药。
立克次体(小蛛立克次体、立氏立克次体、普氏立克次体、莫氏立克次体、贝氏考克斯体)、衣原体(沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体)、支原体和密螺旋体 一般皆对氯霉素敏感。霉菌、酵母、病毒和原虫则皆对本品抗药。

【抗药性】

革兰氏阴性杆菌对氯霉素的抗药性,大多是由于乙酰转移酶对药物的灭活,该酶是由R因子介导的。革兰氏阳性细菌的抗药性,可能也是出于类似机理,但尚未充分明瞭。绿脓杆菌和变形杆菌、克雷伯菌中的一些菌株,是另辟蹊径,发生抗药的,即促使通透性发生改变,而使氯霉素不能进入菌细胞。

【药理作用】

氯霉素在体外具广谱抗微生物作用,包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属。对下列细菌具杀菌作用:流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。对以下细菌仅具抑菌作用:金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。下列细菌通常对氯霉素耐药:铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属、黏质沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属。本品属抑菌剂。氯霉素为脂溶性,作用机制为通过弥散进入细菌细胞内,并可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上,使肽链增长受阻(可能由于抑制了转肽酶的作用),因此抑制肽链的形成,从而阻止蛋白质的合成。

【药代动力学】

口服后吸收迅速而完全,约可吸收给药量的80%~90%,给药后1~3小时血药浓度达峰值。成人一次口服12.5mg/kg后,血药峰浓度(Cmax)为11.2~18.4mg/L,儿童一次口服25mg/kg后,血药峰浓度(Cmax)为19~28mg/L。应用氯霉素的常用剂量(一日1~2g),可使血药浓度维持在5~10mg/L。吸收后广泛分布于全身组织和体液,在肝、肾组织中浓度较高,其余依次为肺、脾、心肌、肠和脑。可透过血脑屏障进入脑脊液中,脑膜无炎症时,脑脊液药物浓度为血药浓度的21%~50%,脑膜有炎症时,可达血药浓度的45%~89%,新生儿及婴儿患者可达50%~99%。也可透过胎盘屏障进入胎儿循环,胎儿血药浓度可达母体血药浓度的30%~80%。还可透过血眼屏障进入房水、玻璃体液,并可达治疗浓度。尚可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。分布容积为0.6~1L/kg。蛋白结合率约为50%~60%。血消除半衰期成人为1.5~3.5小时,肾功能损害者为3~4小时,严重肝功能损害者血消除半衰期延长(4.6~11.6小时),出生2周内新生儿血消除半衰期为24小时,2~4周者为12小时,大于1月的婴幼儿为4小时。在肝内游离药物的90%与葡萄糖醛酸结合为无活性的氯霉素单葡萄糖醛酸酯。在24小时内5%~10%以原形由肾小球滤过排泄,80%以无活性的代谢产物由肾小管分泌排泄,口服后约有3%由胆汁分泌排出,1%由粪便排出。透析对本品的清除无明显影响。

【临床应用与适应症】

1.用于敏感菌所致伤寒、副伤寒。
2.用于沙门菌属感染的胃肠炎合并败血症。
3.用于耐氨苄西林的B型流感杆菌脑膜炎、青霉素过敏者的肺炎链球菌脑膜炎、脑膜炎球菌脑膜炎及敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎(常与氨基糖苷类抗菌药物联合应用)。
4.用于需氧菌和厌氧菌混合感染的耳源性脑脓肿。
5.氯霉素可与氨基糖苷类药联用治疗腹腔感染、盆腔感染以及敏感菌所致的其他严重感染,如败血症及肺部感染。
6.用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒和埃立克体病。
7.本药局部点眼可用于细菌性外眼感染(如结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎)、沙眼,眼周或眼内注射还可用于细菌性眼内感染。
8.氯霉素局部滴耳可用于治疗敏感菌感染引起的外耳炎、急慢性中耳炎,本药耳栓还可用于耳道炎以及乳突根治术后流脓者。

【用法用量】

成人每日口服1~2g,分3~4次服;儿童每日25~50mg/kg。成人肌内注射一日2次,每次0.5~1.0g;静脉注射或静脉滴注剂量每日1.0~2.0g,严重者每日可用3g,分两次给药。1%软膏,5%丙二醇溶液,5%粉剂等可局部用于皮肤感染、创伤。氯霉素眼药水,眼膏用于治疗沙眼、结膜炎、角膜炎、眼睑缘炎等。氯霉素滴耳液用于治疗外耳炎、急性与慢性中耳炎。

【药物相互作用】
1.氯霉素与抗癫药合用可抑制肝细胞微粒体酶的活性,导致抗癫 药的代谢降低,或替代抗癫药的血清蛋白结合部位,使抗癫药的作用增强或毒性增加。
2.与降血糖药(如甲苯磺丁脲)合用可替代降血糖药的血清蛋白结合部位,增强降血糖药降糖作用。
3.与某些骨髓抑制药(秋水仙碱、羟布宗、保泰松和青霉胺等) 合用可增加这些药物的骨髓抑制作用。
4.与诱导麻醉药阿芬太尼合用可抑制肝细胞微粒体酶的活性,降低阿芬太尼的清除,延长其作用时间。
5.与苯巴比妥、苯妥英、利福平等药合用时,这些药可诱导肝酶,使本药血药浓度降低。
6.与林可霉素类、红霉素类药合用有相互拮抗作用,因为这些药可替代或阻止本药与细胞核糖体的50s亚基结合。
7.与维生素B6合用可拮抗维生素B6的作用并使其肾排泄率增加,导致贫血或周围神经炎的发生。
8.氯霉素与铁剂、叶酸和维生素B12合用可拮抗这些药的造血作用。
9.与含雌激素的避孕药合用可降低避孕药的药效,增加经期外出血的危险。
10.与β-内酰胺类抗菌药物合用可拮抗β-内酰胺类抗菌作用。

【给药说明】
1.本药肌内注射吸收缓慢、血药浓度低,还可致神经麻痹,甚而造成下肢瘫痪,因此,一般不宜肌内注射。
2.本药口服易吸收且吸收完全,并可达有效治疗浓度;静脉给药者,一旦情况许可应立即改为口服给药。
3.用药时应补充足量水分,且宜空腹服用,以利于达到有效血药浓度。
4.治疗中,应持续用药至治愈以防止复发;但应避免重复疗程使用,以防止骨髓抑制的发生。
5.局部长疗程、反复使用本药,亦可有一定吸收,偶可发生血液系统毒性反应。
6.药物过量的处理:本药无特异性拮抗药,药物过量时应给予对症和支持治疗,如洗胃、催吐、补液及大量饮水等。

【不良反应】

1.对造血系统的毒性反应是氯霉素最严重的不良反应。有两种不同表现形式。(1)与剂量有关的可逆性骨髓抑制,常见于血药浓度超过25mg/L的患者,临床表现为贫血,并可伴白细胞和血小板减少。(2)与剂量无关的骨髓毒性反应,常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血,发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜伏期,不易早期发现,其临床表现有血小板减少引起的出血倾向,如淤点、淤斑和鼻衄等,以及由粒细胞减少所致感染征象,如高热、咽痛、黄疸等。绝大多数再生障碍性贫血于口服氯霉素后发生。
2.溶血性贫血,可发生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者。
3.灰婴综合征,典型的病例发生在出生后48小时内即投予高剂量的氯霉素,治疗持续3~4日后可发生灰婴综合征,血药浓度可高达40~200mg/L。临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、紫绀、微循环障碍,体温不升、呼吸不规则。常发生在早产儿或新生儿应用大剂量氯霉素(按体重一日超过25mg/kg)时,类似表现亦可发生在成人或较大儿童应用更大剂量(按体重一日约100mg/kg)时。及早停药,尚可完全恢复。
4.用本品长程治疗可诱发出血倾向,可能与骨髓抑制、肠道菌群减少致维生素K合成受阻、凝血酶原时间延长等均有关。
5.周围神经炎和视神经炎,常在长程治疗时发生,及早停药,常属可逆,也有发生视神经萎缩而致盲者。
6.消化道反应,可有腹泻、恶心、呕吐等。
7.过敏反应较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿。一般较轻,停药后可迅速好转。
8.二重感染,可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺、胃肠道及尿路感染。

【孕妇及哺乳期妇女用药】由于氯霉素可透过胎盘屏障,对早产儿和足月产新生儿均可能引起毒性反应,发生“灰婴综合征”,因此在妊娠期,尤其是妊娠末期或分娩期不宜应用本品。本品自乳汁分泌,有引致哺乳婴儿发生不良反应的可能,包括严重的骨髓抑制反应,因此本品不宜用于哺乳期妇女,必须应用时应暂停哺乳。

【儿童用药】新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟,肾脏排泄功能又差,药物自肾排泄较成人缓慢,故氯霉素应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应(灰婴综合征),故新生儿不宜应用本品,有指征必须应用本品时应在监测血药浓度条件下使用。

【老人用药】老年患者组织器官大多退化,功能减退,自身免疫功能亦降低,氯霉素可致严重不良反应,故老年患者应慎用。

【药物过量】本品无特异性拮抗药,药物过量时应给予对症和支持治疗,如洗胃、催吐、补液及大量饮水等。


【参考资料】
王贤才 主译;廖有谋,郭磊甫等 审校.临床药物大典
袁运开,顾明远 主编.科学技术社会辞典·化学.杭州:浙江教育出版社.
倪青,曹岸江 主编.常用临床药物手册.北京:中国医药科技出版社.
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB3364529.htm
http://baike.baidu.com/view/56229.htm
http://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B0%AF%E9%9C%89%E7%B4%A0
孙心君,李永华,刘星 主编.常用抗生素药物治疗学.天津:天津科学技术出版社.

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