利拉鲁肽主链

利拉鲁肽是像内源性GLP-1一样，结合并激活GLP-1受体—1种细胞表面受体能通过兴奋性G蛋白Gs耦联激活腺苷酸环化酶。内源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期，易被两种广泛存在的内源性酶，二肽基肽酶4（DPP-4）和中性肽链内切酶（NEP）降解。相比天然的GLP-1，利拉鲁肽比较稳定，皮下给药后血浆半衰期为13h。这种半衰期改变，归因于利拉鲁肽结构上的修饰，由于脂肪酸侧链的存在，一方面棕榈酸的疏水性自缔结成为七聚体，减缓了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后与血浆白蛋白结合增加，形成缓慢释放的储库，暂时避免与内源性酶接触并减缓释放，使体内吸收与分布时间延长，半衰期较天然GLP-1明显延长。利拉鲁肽的药代动力学特点，使其具有1天仅需注射1次的优势。利拉鲁肽降低体重是通过减低热量摄入，但并不增加24h能量消耗。利拉鲁肽保留了GLP-1的生物活性，GLP-1是一种食欲和热量摄取的生理调节剂，而GLP-1受体存在于涉及食欲调节的几个脑区。在动物实验中，利拉鲁肽能延迟肥胖与膳食高血糖进展，外周给药会特异性调节食欲脑区，包括在下丘脑都有利拉鲁肽存在。虽然利拉鲁肽已知激活脑区神经元来调节食欲，但在大鼠上，对利拉鲁肽对食欲的调节作用的具体脑区并没有确定