1000340-35-1

1198277-82-5

100-97-0

1000340-35-1

1. 在0°C下，将70% mCPBA（11.54g，66.87mmol）的乙酸乙酯（25mL）溶液滴加到7-氮杂吲哚（5g，42.3mmol）的乙酸乙酯（40mL）溶液中，同时保持良好搅拌。加完后，将混合物在室温下搅拌1-2小时，直至原料完全消耗。将混合物冷却，过滤，并用乙酸乙酯洗涤，得到固体产物。将固体溶于50mL水中，用30% K2CO3溶液（16mL）调节至pH 9.5-10.5，产生沉淀。将混合物在室温下搅拌1小时，冷却后过滤，并用少量冷水洗涤，得到2.484g 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物（式12，产率43.8%）。MS（m/z）：135.1（MH+）。 2. 将甲磺酸酐（6.066g，34.82mmol）和乙腈（11.7mL）的溶液滴加到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物（2.3333g，17.41mmol）和四甲基溴化铵（4.023g，26.12mmol）在DMF（11.7mL）中的0°C溶液中。搅拌45分钟后，再滴加DMF（11.7mL）至混合物中，然后在室温下搅拌过夜。向混合物中加入冰水（35mL），然后用10N NaOH（4.66mL）调节至pH7。室温搅拌后，形成沉淀，过滤并用水洗涤，得到1.891g 4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（式13，产率55%）。MS（m/z）：197（MH+）。NMR（DMSO-d6）显示69%的杂质，可能是基于LC/MS分析的4,6-二溴化合物。 3. 将4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（197mg，1mmol）、二甲胺盐酸盐（88mg，1.079mmol）和多聚甲醛（33mg，1.1mmol）的正丁醇（2mL）溶液在120°C加热1.25小时。除去溶剂后，残余物用冰水和几滴浓盐酸处理。用乙醚洗涤后，水层用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发溶剂，得到106mg 1-(4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺（式14，产率42%）。MS（m/z）：254.2（MH+）。 4. 将1-(4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺（341mg，1.34mmol）和六亚甲基四胺（190mg，1.34mmol）在66%丙酸（0.8mL）中的溶液滴加到120°C的回流溶液中。反应混合物加热2-4小时，并通过MS监测。冷却后，用水（4mL）处理，过滤，得到238mg 4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛（式15，产率79%）。MS（m/z）：225.0（MH+）。 5. 将氢化钠（60%，27.4mg，0.686mmol）分批加入到4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛（128.6mg，0.572mmol）在5mL DMF和1mL THF中的0°C悬浮液中。搅拌20分钟后，滴加甲基碘（39.2μL，0.6292mmol）。将混合物升温至室温并搅拌2.5小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷处理，过滤并干燥。用己烷进一步处理后，过滤并用己烷洗涤，得到米色固体，用氯仿和己烷重结晶，得到102mg 4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛（式16，产率74%）。MS（ESI）：m/z 239（M+H）。 6. 将4-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛（38mg，0.159mmol）、苯基硼酸（38.8mg，0.318mmol）和四（三苯基膦）钯（0）（27.6mg，0.0238mmol）在饱和碳酸钠（0.37mL）和1,2-二甲氧基乙烷（1.4mL）中的混合物在微波中加热至120°C保持20分钟。通过硅胶垫过滤并用5% MeOH的乙酸乙酯溶液洗涤。蒸发溶剂后，向残余物中加入乙腈，过滤除去亮黄色固体。浓缩滤液，得到51.4mg 1-甲基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛（式17，Ar=苯基，产率76%）。MS（ESI）：m/z 237（M+H）。

参考文献：

[1] Patent: US2009/298820, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37

[2] Patent: WO2010/30727, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 120