1051375-10-0

基本信息
卡博特韦
卡博特韦杂质
卡博特韦自由酸
(3S,11AR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11A-六氢-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代恶唑并[3,2-A]吡啶并[1,2-D]吡嗪-8-甲酰胺
CS-2197
GSK1265744
SureCN82803
S/GSK1265744
Cabotegravir
SK744, GSK1265744
Cyclic pyranopterin
Cabotegravir ,GSK744
GSK744 (S/GSK1265744)
物理化学性质
常见问题列表
卡博特韦被批准用于治疗病毒学上稳定的成年HIV-1 感染者,以替代现有的抗逆转录病毒治疗。
卡博特韦(Cabotegravir)是一种用于治疗HIV-1感染的抗病毒药物,它是一种强效的HIV整合酶抑制剂。它通过干扰病毒DNA与宿主细胞DNA的整合过程,从而抑制HIV病毒的复制。
1.一锅法四步合成:首先,4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(9)与DMF-DMA在室温下进行缩合反应,生成未纯化的乙烯酰胺中间体(9a)。2.反应混合物浓缩:将反应混合物浓缩以去除过量的试剂,随后在MeOH中加入二甲氧基乙醛(10),生成中间体(9b)。3.环化反应:将粗产物与二甲基草酸盐(11)和甲醇锂(LiOMe)在热的MeOH中处理,激发环化反应,得到吡啶酮中间体(9c)。4.选择性水解:使用低温下的氢氧化锂(LiOH)处理9c,选择性水解C-5甲基酯,得到大约10:1的C-5和C-2水解产物比例。这里LiOH是优选试剂,因为使用氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)会导致不希望的C-2酯水解产物增加。5.产物沉淀:通过酸淬法处理粗反应混合物,并从热的乙酸乙酯(EtOAc)中沉淀产物,得到化合物12,四步反应的总收率为61%。6.水解反应:首先,pyridinone 12在热的乙腈中与甲磺酸(MeSO3H)和乙酸反应,导致二甲醚水解,生成所需的醛中间体。7.手性构建:随后,缓慢加入(S)-丙氨酸醇(alaninol,13),在原始反应混合物中与瞬态醛中间体缩合,与邻近的C-2酯反应,生成cabotegravir的母核三环结构,两步反应的总产率为74%。8.选择性解释:整个过程以34:1的对映体比例(dr)生成14,倾向于所需的反式产物。9.对映体纯度提高:通过后期的结晶,可以进一步增加14的对映体纯度。10.形成酰胺键:从14开始,通过CDI介导的羧酸在80°C下的活化,然后与氟苯甲基胺(15)反应,形成酰胺16,产率为95%。11.去甲基化:测试了多种条件以去除16的烯醇醚的甲基,发现在回流的含水四氢呋喃(THF)中使用溴化锂的条件最优,以93%的产率生成cabotegravir的游离酸。12.盐的形成:虽然游离酸形式是肌肉注射所需的,但cabotegravir的钠盐形式(II),用于制备药物的口服形式,可以通过用NaOH/EtOH处理游离酸形式以高产率(94%)生成。
Target | Value |
HIV integrase
() |
GSK1265744抑制HIV复制,对HIV-1 Ba-L 和 NL432的EC50分别为0.22 nM和0.34-1.3 nM。GSK1265744在增殖的IM-9,U-937,MT-4,和Molt-4细胞系中产生细胞毒性,CC50分别为6.4,5.0,9.2,和13 μM。