1257792-42-9
英文名称
2-Furancarboxylic acid, 5-[3-[(2Z)-2-[1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazinyl]-2-hydroxyphenyl]-, compd. with 2-aminoethanol (1:2)
CAS
1257792-42-9
分子式
C27H29N5O6
分子量
519.56
MOL 文件
1257792-42-9.mol
1257792-42-9 结构式
基本信息
英文别名
Hetrombopag olamine2-Furancarboxylic acid, 5-[3-[(2Z)-2-[1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazinyl]-2-hydroxyphenyl]-, compd. with 2-aminoethanol (1:2)
常见问题列表
用途
海曲泊帕乙醇胺（商品名为Hengqu）是一种口服的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，由江苏恒瑞医药开发。它于2021年6月在中国获批，用于治疗对其他治疗反应不佳的成年慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者和严重再生障碍性贫血患者。
作用机理
海曲泊帕通过结合祖细胞细胞上的TpoR的跨膜结构域来增加血小板的产生，诱导巨核细胞的形成。这种效应与天然血小板生成素的作用相加，后者通过结合TpoR的细胞外结构域发挥作用。海曲泊帕在结构上与先前获批的TpoR激动剂艾曲洛帕格（eltrombopag）相关，但进行了修改以增强效力并最小化毒性。在III期临床试验中，与安慰剂相比，ITP患者在减少出血风险和使用救援治疗方面表现出持久的血小板反应。制备方法
市售的苯胺6.1与呋喃酸（6.2）通过Meerwein芳基化反应偶联，得到中间体6.3。该过程首先涉及使用亚硝酸钠和盐酸对苯胺进行重氮化。使用尿素来淬灭残留的亚硝酸盐，这一改进最终使产品纯度更高，特定杂质水平更低；粗重氮盐溶液直接用于后续反应，无需进一步处理。在丙酮中的呋喃酸（6.2）经二水氯化铜处理，随后加入重氮盐溶液进行芳基化。粗产物通过酸碱萃取纯化，并通过过滤分离得到6.3，产率为55%。环状氨基甲酸酯水解得到了芳族化合物6.4中的游离苯胺和酚基团。吡唑酮6.5的烯醇负离子对苯胺6.4的重氮盐进行亲核攻击，在类似Japp-Klingemann反应中生成腙基团。粗产物与乙酸乙酯共研磨，快速得到97.5%产率的海曲泊帕游离碱。随后在四氢呋喃和乙醇中用乙醇胺处理，生成了海曲泊帕乙醇胺（6），产率为76%，纯度为99.7%。