1492952-76-7

基本信息
变构BCR-ABL抑制剂(ASCIMINIB)
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯-1-基)-5- (1H-吡唑-5-基)烟酸酰胺
N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶甲酰胺
EOS-61420
Asciminib
L1F3R18W77
ABL001
ABL-001
UNII-L1F3R18W77
asciminib free base
ABL-001 (ASCIMINIB)
Asciminib (ABL-001)
ABL-001
AB -001
ABL001
ASCIMINIB
ASCIMINIB FREE BASE
物理化学性质
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
常见问题列表
Asciminib对多种单催化位点突变,包括T315I突变,显示出强大的活性,这些突变曾导致对传统TKIs的耐药性。与常规TKIs不同,Asciminib通过靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰基口袋,而不是ATP结合位点,从而抑制癌细胞的增殖。
Asciminib盐酸盐的合成以溴烟酸酯30.3为原料。30.3可以通过手性吡咯烷醇30.2与氯烟酸酯30.1的SNAr反应制备。30.3与硼酸酯30.4的铃木交叉偶联反应在50
公斤的规模上得到吡唑烟酸酯30.5,随后在叔丁醇钾的存在下用苯胺30.6的游离碱处理,从硼酸酯30.4得到30.8,收率为79-87%。四氢吡喃基的脱保护作用是通过暴露于MeOH中的37%
HCl溶液实现的,游离碱在用氢氧化钠调节pH值后结晶,收率为76%。然后加入盐酸生成盐酸Asciminib(30),并从MeOH和MTBE中获得高收率的结晶。
Target | Value |
Abl1
(Cell-free assay) | 0.45 nM |
ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂,对多数突变型都具有活性,如T315I。ABL001与ABL1的调节位点的结合,在野生型ABL中,这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合,正常状态下,这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占,一旦与BCR结合,作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点,模拟了十八烷基化N端的作用,从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长;而即使在浓度高达1000倍以上时,BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM,诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性,其中包括SRC;同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性。