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1492952-76-7

中文名称 ABL-001
英文名称 (R)-N- (4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)- 6-(3- hydroxypyrrolidin-1- yl)-5- (1H-pyrazol- 5-yl)nicotinamide
CAS 1492952-76-7
分子式 C20H18ClF2N5O3
分子量 449.84
MOL 文件 1492952-76-7.mol
更新日期 2025/05/24 23:58:07
1492952-76-7 结构式 1492952-76-7 结构式

基本信息

中文别名
化合物ASCIMINIB
变构BCR-ABL抑制剂(ASCIMINIB)
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯-1-基)-5- (1H-吡唑-5-基)烟酸酰胺
N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]-5-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶甲酰胺
英文别名
ABL-001
EOS-61420
Asciminib
L1F3R18W77
ABL001
ABL-001
UNII-L1F3R18W77
asciminib free base
ABL-001 (ASCIMINIB)
Asciminib (ABL-001)
ABL-001
AB -001
ABL001
ASCIMINIB
ASCIMINIB FREE BASE
所属类别
有机原料:杂环化合物

物理化学性质

沸点631.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.518±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件-20°C储存
溶解度DMSO:93.0(Max Conc. mg/mL);206.74(Max Conc. mM)
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
酸度系数(pKa)10.81±0.70(Predicted)
形态结晶固体
颜色White to off-white

安全数据

危险性符号(GHS)GHS hazard pictograms
GHS07
警示词警告
危险性描述H302-H315-H319-H335

常见问题列表

作用机制

Asciminib对多种单催化位点突变,包括T315I突变,显示出强大的活性,这些突变曾导致对传统TKIs的耐药性。与常规TKIs不同,Asciminib通过靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰基口袋,而不是ATP结合位点,从而抑制癌细胞的增殖。

用途
Asciminib是一种用于治疗血液恶性肿瘤,包括携带费城染色体阳性(Ph+)慢性髓性白血病(CML)的药物。适用于治疗至少接受过2种TKIs治疗的成人Ph+ CML慢性期(CML-CP)患者,以及携带T315I突变的Ph+ CML-CP成人患者。
副作用
Asciminib的副作用可能包括疲劳、头痛、恶心、贫血和血小板减少等,但通常被认为是安全且可耐受的。
合成方法

Asciminib盐酸盐的合成以溴烟酸酯30.3为原料。30.3可以通过手性吡咯烷醇30.2与氯烟酸酯30.1的SNAr反应制备。30.3与硼酸酯30.4的铃木交叉偶联反应在50 公斤的规模上得到吡唑烟酸酯30.5,随后在叔丁醇钾的存在下用苯胺30.6的游离碱处理,从硼酸酯30.4得到30.8,收率为79-87%。四氢吡喃基的脱保护作用是通过暴露于MeOH中的37% HCl溶液实现的,游离碱在用氢氧化钠调节pH值后结晶,收率为76%。然后加入盐酸生成盐酸Asciminib(30),并从MeOH和MTBE中获得高收率的结晶。
Asciminib盐酸盐的合成

生物活性
Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂,Kd值为0.5-0.8 nM,与ABL1的十四酰口袋结合。
靶点
TargetValue
Abl1
(Cell-free assay)
0.45 nM
体外研究

ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂,对多数突变型都具有活性,如T315I。ABL001与ABL1的调节位点的结合,在野生型ABL中,这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合,正常状态下,这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占,一旦与BCR结合,作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点,模拟了十八烷基化N端的作用,从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长;而即使在浓度高达1000倍以上时,BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM,诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性,其中包括SRC;同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性。

体内研究
在KCL-22小鼠移植瘤模型中,ABL001具有有效的抗肿瘤活性,能够引起完全的肿瘤消退,并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时,能够诱导临床的抗肿瘤活性,在既往多次化疗的CML(慢性髓细胞性白血病)患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学,在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001,血浆清除率(CL)分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中,单次静脉注射1 mg/kg ABL001,T 1/2term 分别为1.1和3.7小时。在大鼠中,单次静脉注射2 mg/kg,T 1/2term 为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后,其口服生物利用度分别为35%和27%;而在狗中,口服以15 mg/kg ABL001,口服生物利用度为111%。
Asciminib价格(试剂级)
报价日期产品编号产品名称CAS号包装价格
2025/05/22HY-104010Asciminib1492952-76-71 mg400元
2025/05/22HY-104010ABL-001
Asciminib
1492952-76-710 mM * 1 mLin DMSO891元
2025/05/22HY-104010ABL-001
Asciminib
1492952-76-75mg900元
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