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150829-29-1

中文名称 (4aR,5aR,11aR,12aS)-8-amino-2,12,12-trihydroxy-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-octahydro-[1,3,2]dioxaphosphinino[4',5':5,6]pyrano[3,2-g]pteridin-10(4H)-one2-oxide
英文名称 (4aR,5aR,11aR,12aS)-8-amino-2,12,12-trihydroxy-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-octahydro-[1,3,2]dioxaphosphinino[4',5':5,6]pyrano[3,2-g]pteridin-10(4H)-one2-oxide
CAS 150829-29-1
分子式 C10H14N5O8P
分子量 363.22
MOL 文件 150829-29-1.mol
150829-29-1 结构式 150829-29-1 结构式

基本信息

中文别名
福德蝶呤
化合物 T31859
英文别名
EOS-60323
Fosdenopterin
(4aR,5aR,11aR,12aS)-8-amino-2,12,12-trihydroxy-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-octahydro-[1,3,2]dioxaphosphinino[4',5':5,6]pyrano[3,2-g]pteridin-10(4H)-one2-oxide

物理化学性质

储存条件-20°C储存

常见问题列表

简介

福德蝶呤(英文名:Fosdenopterin)是一种合成的循环吡喃并嘧啶(cPMP或Precursor Z),它是钼结合环状吡喃蝶呤(Moco)生物合成过程中的重要中间体。Moco是一种必需的辅因子,能够催化多种酶促反应。患有MoCD的患者由于MOCS1基因的突变,无法将GTP转化为cPMP,导致Moco的合成受阻。Fosdenopterin的临床试验显示,与未治疗的患者相比,接受cPMP/合成fosdenopterin替代治疗的MoCD类型A患者死亡风险降低,生存时间增加,尿液中的硫代半胱氨酸(SSC)水平降低,SSC水平升高已知会导致不可逆的神经系统损害。

用途

福德蝶呤是一种由Alexion Pharmaceuticals开发的药物,于2021年获得USFDA的批准,用于减少患有A型钼辅因子缺乏症(MoCD)患者的死亡风险。MoCD是一种罕见的遗传性疾病,会导致神经退行性病变和早逝。

合成方法

福德蝶呤是以D-半乳糖为原料,通过两步反应合成的。
第一步:制备Fosdenopterin的母核(11.5):将D-半乳糖(11.1,图.1)处理得到半乳糖苯肼11.2,与其互变异构体11.3处于平衡状态。这一关键初始原料被用来通过加热(110°C)与2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶酮11.4在甲醇/水中反应,迅速以单一异构体形式合成出母核结构11.5(产率36%)。值得注意的是,在这一个反应过程中,将11.2转化为11.3被认为最初通过苯腙的Amadori重排实现的,随后与11.4中碱性最强的氨基(5-NH2)发生区域选择性缩合,进一步通过半乳糖中C5羟基的分子内加成反应和吡喃的形成。

图.1 Fosdenopterin母核11.5的合成
第二步:合成Fosdenopterin盐酸盐:为避免高级中间体11.5向其对应的芳香蝶啶衍生物氧化,采用保护N10的方法(图.2)。因此,将11.5与过量的Boc酸酐(9当量)和DMAP在THF中反应,得到了一系列含有不同程度Boc保护的产品,包括中间体11.6和11.7(分别为七重和六重Boc保护)。但是,发现11.6的稳定性有限,将11.6简单地经过硅胶处理即可得到六重保护的中间体11.7。基于此,通过在MeOH中加入精确控制的甲醇钠用量,然后用酸性Dowex树脂后处理,可将11.6和11.7转化为三重Boc氨保护的中间体11.8。用二氯磷酸甲酯和吡啶在DCM中处理11.8,得到期望的磷酸酯11.9。合成的最后步骤包括对仲醇的Swern氧化,从产生的酮形成水合物,以及随后的整体脱保护。由于水合物在后处理后不稳定,这种粗制中间体立即用三甲基溴硅烷在含水的丙酮中处理,完成了胺和磷酸酯的完全脱保护,并通过结晶得到了11。11从含水溴化氢酸/异丙醇中重结晶,得到fosdenopterin一溴化二水合物,纯度为95%。
图.2 Fosdenopterin(11)的合成

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