17672-21-8

89942-77-8

17672-21-8

在室温下，将8g（40.58mmol）2-硝基-3-羟基苯甲酸甲酯溶于160ml乙酸和乙醇的混合溶剂（体积比1:1）中。向溶液中加入9.971g（178.55mmol）铁粉，将反应混合物加热至回流并维持2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，加入50ml水稀释，随后用100ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用稀碳酸氢钠溶液洗涤至中性，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得到6.50g（产率95%）目标产物2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯。产物经1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）表征：δ 9.66（s，1H），7.20（d，1H），6.81（d，1H），6.39（t，1H），6.09（br.s，2H），3.78（s，3H）。 将700mg（4.19mmol）2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯、877mg（4.19mmol）2,4-二氯苯甲酰氯和210mg（0.838mmol）对甲苯磺酸一水合物悬浮于10ml二甲苯中，置于微波反应瓶中。密封反应瓶，使用Biotage Initiator Sixty微波反应器在160℃下加热25分钟。反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯，4:1→纯乙酸乙酯），得到500mg（产率35%）目标产物2-(2,4-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-4-羧酸甲酯。产物经1H-NMR（400MHz，CDCl3）表征：δ 8.21（d，1H），8.08（d，1H），7.81（dd，1H），7.59（d，1H），7.48（t，1H），7.42（dd，1H），4.05（s，3H）。 将450mg（1.40mmol）2-(2,4-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-4-羧酸甲酯溶于10ml THF和2ml水的混合溶剂中，加入0.838ml 2N氢氧化钠水溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，观察到固体析出。用2N盐酸酸化反应液，抽滤收集固体，风干后得到300mg（产率66%）目标产物2-(2,4-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-4-羧酸。产物经1H-NMR（400MHz，CDCl3）表征：δ 11.62（br.s，1H），8.23-8.18（m，2H），7.88（d，1H），7.67（d，1H），7.60（t，1H），7.49（dd，1H）。 将250mg（0.81mmol）2-(2,4-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-4-羧酸、132mg（0.97mmol）1-羟基苯并三唑、171mg（0.89mmol）1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10mg DMAP溶于5ml二氯甲烷中。室温搅拌15分钟后，滴加1.78ml 0.5M氨的1,4-二恶烷溶液。继续搅拌2小时，反应液依次用0.5N盐酸洗涤两次、稀碳酸氢钠溶液洗涤一次。减压浓缩除去溶剂，残余物用乙腈悬浮，超声加热处理后抽滤，固体风干得到120mg（产率45%）目标产物2-(2,4-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-4-甲酰胺。产物经1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）表征：δ 8.42（br.s，1H），8.33（d，1H），8.07-8.01（m，3H），7.98（d，1H），7.71（d，1H），7.62（dd，1H）。

参考文献：

[1] RSC Advances, 2013, vol. 3, # 26, p. 10208 - 10212

[2] Patent: US2014/303376, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0098

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 8, p. 3310 - 3317

[4] Patent: US2015/216168, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0154

[5] Tetrahedron Letters, 2001, vol. 42, # 39, p. 6969 - 6971