425638-74-0

607-68-1

141-97-9

425638-74-0

1. 将N,N-二甲基苯胺（33.4 g，276 mmol，1.0当量）缓慢滴加到2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮（50 g，276 mmol，1.0当量）溶于三氯氧磷（POCl3，300 mL）的溶液中。将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将溶液缓慢倒入冰水中，过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。将所得固体溶解于乙酸乙酯（EtOAc）中，依次用水和饱和食盐水洗涤有机层。有机相经无水硫酸钠（Na2SO4）干燥，过滤后减压浓缩，残余物用石油醚洗涤，得到2,4-二氯喹唑啉（20 g，收率34%）。 2. 在0℃下，将氢化钠（NaH，6 g，156 mmol，1.3当量）的THF（520 mL）悬浮液缓慢滴加到乙酰乙酸乙酯（31.2 g，240 mmol，2.0当量）中。反应混合物在0℃下搅拌1小时后，减压除去THF。加入2,4-二氯喹唑啉（24 g，120 mmol，1.0当量）的甲苯（350 mL）溶液，将反应混合物加热回流30分钟。减压除去甲苯后，加入氨水（NH4OH，320 mL）。搅拌20分钟后，浓缩混合物以除去氨水。向混合物中加入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL），过滤收集固体，得到2-(2-氯喹唑啉-4-基)乙酰胺（14.4 g，收率54%）。 3. 将1-甲基哌嗪（34 g，339 mmol，5.0当量）加入到2-(2-氯喹唑啉-4-基)乙酰胺（14.4 g，65 mmol，1.0当量）的N-甲基吡咯烷酮（NMP，250 mL）溶液中，50℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入乙酸乙酯（100 mL），过滤悬浮液，得到2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)乙酰胺（10.5 g，收率55%）。 4. 在室温下，将叔丁醇钾（t-BuOK，215 mL，121 mmol，3.0当量）加入到2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基)乙酰胺（10.5 g，36.8 mmol，1.0当量）和中间体2（10.5 g，40.5 mmol，1.1当量）的无水THF（250 mL）溶液中，搅拌约30分钟。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体8的甲酯（11 g，收率60%）。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 20, p. 6193 - 6196

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 17, p. 6028 - 6039

[3] Patent: WO2013/4709, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 54-55

[4] Patent: US2003/69424, 2003, A1