52222-73-8

460-40-2

3724-43-4

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以3,3,3-三氟丙醛和(氯亚甲基)二甲基氯化铵为原料合成4-(三氟甲基)-1H-吡唑的一般步骤：首先，将3,3,3-三氟丙酸（5.64g，44.1mmol）与氯化亚甲基二甲基氯化铵（11.45g，96.6mmol）在42mL 1,2-二氯乙烷中混合，加热至75℃，在氮气保护下搅拌5小时。反应完成后，冷却反应混合物，真空除去挥发物过夜，得到10.82g中间体。随后，将该中间体与一水合肼（2.72mL，1.2当量）在145mL乙腈中混合，搅拌1小时。向反应混合物中加入三氟乙酸（5.03mL，3当量），然后加热至70℃，在氮气保护下搅拌1.5小时。反应完成后，冷却反应混合物，真空浓缩，并在30mL水和30mL乙酸乙酯之间分配。向剧烈搅拌的混合物中加入碳酸氢钠（3.6g），分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤（3次）。合并有机层，使用20%乙酸乙酯的己烷溶液对产物进行色谱分离（Biotage 40+S柱）。将合适的级分在室温下真空浓缩，得到1.75g（29%收率）4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺，为浅黄色固体。元素分析（C4H3F3N2）计算值：C，35.31；H，2.22；N，20.59。实测值：C，35.34；H，2.40；N，20.55。接下来，将4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺（0.68g，5mmol）加入到搅拌的羟胺-O-磺酸（0.679g，6mmol）在20mL 12N氢氧化钠中的溶液中，搅拌过夜。反应混合物用乙醚萃取并洗涤（3次）。合并有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到0.38g 4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺，为黄色油状物。最后，将4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺（154mg，1mmol）与5-氯-2,4-二甲氧基苯基异氰酸酯（213mg，1mmol）在8mL四氢呋喃中混合，加入5mg DMAP。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后浓缩成棕色固体，使用50%乙酸乙酯的己烷溶液进行色谱分离（Biotage 25+S柱），得到66mg（21%收率）目标产物，为白色固体。质谱（EI）m/z：364（M）+。

参考文献：

[1] Patent: US2003/236287, 2003, A1. Location in patent: Page 37