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一般步骤： 实施例2.5：4-{4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-甲基苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成 1) (4-羟基-3-甲基苯基)乙酸甲酯的合成 将(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(3.3g, 20.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冷却至-78℃，在30分钟内逐滴加入三溴化硼(5.8mL, 61.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。反应混合物缓慢升温至室温，搅拌20小时。纯化步骤：在0℃下滴加甲醇(50mL)，用水(2×50mL)洗涤溶液。水相用二氯甲烷(5×50mL)反萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，粗产物通过快速柱色谱法(Combi Flash RF, Si-60, 120g柱，梯度CH/EE 100:0至75:25，29分钟，然后等度75:25，13分钟，流速85mL/min，UV 254nM和280nM检测)纯化，得到(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(1.8g, 8mmol)，为无色油状物。 2) (4-羟基-3-甲基苯基)乙酸的合成 将(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(1.8g, 8mmol)溶于2M氢氧化钠溶液(20mL)中，室温搅拌1.5小时。用6M盐酸溶液调节反应混合物至pH4，用二氯甲烷(4×70mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸(1.3g, 7.9mmol)，为白色固体。 3) N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酰胺的合成 将5-氨基-2-氯三氟甲苯(455.2mg, 2.3mmol)和(4-羟基-3-甲基苯基)乙酸(429.7mg, 2.3mmol)溶于无水DMF(9mL)中。加入HOBT(463.3mg, 3mmol)、EDCI(490.783mg, 2.6mmol)和4-甲基吗啉(0.27mL, 2.6mmol)启动反应，60℃搅拌24小时。加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，分离各相。水层用盐水(15mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Combi Flash RF, Si-60, 40g柱，梯度CH/EE 100:0至50:50，16分钟，然后等度50:50，8分钟，流速40mL/min，UV 254nM和280nM检测)纯化，得到N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酰胺(243mg, 0.5mmol)，为黄色油状物。 4) 4-{4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-甲基苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成 将N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酰胺(243mg, 0.5mmol)的无水DMF(1.1mL)溶液用叔丁醇钾(64mg, 0.6mmol)处理，室温搅拌2小时。加入4-氯-吡啶-2-甲酸甲酰胺(104mg, 0.6mmol)和碳酸钾(35.9mg, 0.3mmol)，悬浮液加热至130℃，反应1天。反应混合物冷却至室温，加入水(5mL)和二氯甲烷(15mL)，分离各相。有机层用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂。粗产物通过快速柱色谱法(Combi Flash RF, Si-60, 24g柱，梯度CH/EE 100:0至35:65，21分钟，然后等度35:65，6分钟，流速35mL/min，UV 254nM和280nM检测)纯化，得到4-{4-[(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-甲基苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺(82.5mg, 0.2mmol)，为黄色固体。 HPLC/MS分析条件：A: H2O + 0.05% HCOOH | B: MeCN + 0.04% HCOOH, T: 30°C | 流速: 2 mL/min | 柱: Chromolith RP-18e 50-4.6 mm | MS: 85-800 amu, 4% -> 100% B: 0->2.8 min | 100% B: 2.8->3.3 min | Rt = 2.526 min [M+H] 478.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 10.63 (s, 1H), 8.82-8.66 (m, 1H), 8.49 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.28-8.15 (m, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H)。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/32755, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 149