67984-81-0

5653-62-3

67984-81-0

实施例1：2,3-二羟基苯甲酸的制备 1. 向2,3-二甲氧基苯甲酸（100g; 0.549mol）在二氯甲烷（500mL）中的搅拌溶液中加入催化量的DMF（2mL），在30-35℃下缓慢加入亚硫酰氯（130.6g; 1.102mol），搅拌反应2小时。通过TLC监测反应进度（原料残留≤5%）。若反应未完成，补充加入亚硫酰氯（9.8g; 0.823mol）。 2. 反应完成后，将反应液缓慢加入预冷却至-5℃的氨水溶液（580mL）中，保持温度低于15℃。随后在30-35℃下搅拌30分钟。 3. 分离有机相，在低于50℃下常压蒸馏浓缩，加入甲苯（100mL）共沸脱水至水分含量＜0.5%。 4. 将所得苯甲酰胺化合物溶于甲苯（500mL）中，加入POCl3（126.3g; 0.824mol），升温至80-85℃反应1-2小时（HPLC监控至苯甲酰胺残留≤1.0%）。必要时补充POCl3（10.1g; 0.06mol）。 5. 反应液冷却至30-35℃后，缓慢加入冰水（1000mL，0-5℃）。分液后有机相用8% NaHCO3溶液洗涤，共沸脱水至水分≤0.2%（110-115℃），浓缩至原体积的1/3，冷却至40℃后进一步冷却至30-35℃。 6. 在另一反应瓶中，将甲苯（160mL）与三乙胺（199.7g; 1.977mol）于30-35℃混合，搅拌10分钟。分批加入AlCl3（52.7g×5; 1.977mol，间隔10分钟），控制温度≤50℃。升温至70-75℃后，缓慢加入步骤5所得溶液（30分钟），维持反应8小时（HPLC监控：2,3-二甲氧基苄腈≤0.25%，3-甲氧基-2-羟基苄腈≤0.2%）。必要时补充三乙胺（27.7g; 0.27mol）和AlCl3（36.6g; 0.27mol）。 7. 反应液冷却至30-35℃后，用预冷的HCl水溶液（水500mL + 浓HCl 500mL，15℃）淬灭。25-30℃搅拌30分钟，过滤固体。水层用MIBK（320mL）萃取，硅藻土过滤后合并有机相。水层再次用MIBK（320+160mL）萃取，合并有机相后用20% NaCl溶液洗涤，共沸脱水至水分≤0.2%（110℃）。 8. 冷却至30℃后依次通过0.45μm/1μm滤膜过滤，加入1% EDTA溶液（400mL）搅拌30分钟，10μm滤布过滤。有机相浓缩后残留物用二氯甲烷（400mL）处理，过滤所得固体，60-65℃真空干燥6小时，得2,3-二羟基苄腈（56g，收率75.4%，HPLC纯度99.81%；杂质A:0.05%，杂质B:0.07%）。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 3, p. 821 - 831

[2] Patent: WO2014/13512, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 12

[3] Patent: US2015/175532, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0069-0072