694499-26-8

基本信息
SW-53
SWF-53
帕纳替尼杂质3
泊那替尼中间体2
-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-3-三氟甲基苯胺
4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-3-三氟甲基苯胺
4-(4-甲基哌嗪)-1-亚甲基-3-三氟甲基苯胺
3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺
4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺
SW-53
SWF-53
Ponatinib int2
Ponatinib Impurity 3
4-(4-Methylpiperazinomethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-3-trifluoromethylaniline
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)Methyl]-3-(trifluoroMethyl)aniline
4-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenylamine
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)benzenamine
物理化学性质
常见问题列表
1)3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪(3)的制备
将200g(1.68mol)咪唑并[1,2-b]哒嗪(2)溶于2L氯仿中,加328.8g(1.85mol)N-溴代丁二酰亚胺,加热回流(61℃)过夜,TLC显示反应完全。有机相用水洗涤(1L×2),饱和氯化钠溶液洗涤(1L×1),无水硫酸钠干燥,旋干溶剂得321g浅黄色固体3,收率96.7%,mp145~147℃(文献:mp146~147℃)。MSm/z:197.9[M+H]+。
2)4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(5)的制备
在5L三颈瓶中依次加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(4)300g(1.09mol)、碘化亚2.06g (11mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯7.63g(11mmol)、乙酸乙酯4L、三乙胺329.3g(3.25mol)、三甲基硅乙炔159.8g(1.63mol),通入氩气置换体系中的气体,封闭反应体系,室温搅拌过夜,TLC检测反应完全。过滤反应液,滤液用水(1L×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(1L×1),无水硫酸钠干燥,旋干溶剂得267.4g红色固体5,收率99%,无需纯化直接用于下步反应。
3)3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯(6)的制备
在5L三颈瓶中,加入267.4g(1.09mol)化合物5,再加入4L甲醇,机械搅拌使其溶解,加入225g(1.63mol)碳酸钾,室温机械搅拌的同时TLC监控反应(每1min1次)进程,约5~10min反应完毕。将反应液倾入5L水中,搅拌均匀,过滤沉淀,用3L水洗涤一次,固体真空干燥,得到180g棕色固体6,收率95%,mp62~64℃。
4)3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯(7)的制备
在5L三颈瓶中加入180g(1.03mol)化合物6、198g(1.01mol)化合物3、1.9g(10mmol)碘化亚铜、7g(10mmol)二(三苯基膦)二氯化钯、3LN-甲基吡咯烷酮(NMP)、193.4g(1.50mol)二异丙基乙基胺(DIEA),通入氩气置换体系中的气体,70℃下机械搅拌过夜,TLC检测反应完全。将反应液倾入12L水中,搅拌均匀,过滤,所得固体干燥后加入1L乙酸乙酯,搅拌1h。过滤,用乙酸乙酯洗涤(200mL×2)滤饼,真空干燥得到灰褐色固体283g;用4L乙酸乙酯溶解该固体,加入38g活性炭,加热回流1h,趁热过滤,滤液静置析晶,得185g浅黄色晶体7,收率63.6%,mp141~143℃。
5)普纳替尼(普拉替尼)(1)的合成
在2L三颈瓶中,加入50g(0.18mol)4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺(8)、53.3g(0.18mol)化合物7、500mL四氢呋喃,机械搅拌,冷却至0℃,在机械搅拌条件下缓慢滴加到由123g(1.10mol)叔丁醇钾溶于500mL无水THF的溶液中,滴加完毕后维持低温10min,移至室温,搅拌过夜,TLC检测反应完全。将反应液倾入3L水中,搅拌均匀,乙酸乙酯(1L×3)萃取,合并有机相,用水(1L×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,旋干溶剂,得黄色固体,加入100mL乙酸乙酯溶解该固体,搅拌2h。过滤,干燥,用1,4-二氧六环-水(体积比1∶1)重结晶,得到浅黄色固体普纳替尼(普拉替尼)(1)73g,收率71.9%,mp195~197℃。MSm/z:533.3[M+H]+。HPLC(面积归一化法)检测纯度为99.65%。