85979-59-5

3934-20-1

1765-93-1

85979-59-5

向2,4-二氯嘧啶（3.00克，20.1毫摩尔）在甲苯（25毫升）的搅拌溶液中依次加入4-氟苯基硼酸（2.82克，20.1毫摩尔）、碳酸钾（8.32克，60.3毫摩尔）、四（三苯基膦）钯（0）（0.630克，0.545毫摩尔）和1:1（v/v）乙醇/水混合溶剂（36毫升）。将反应混合物在55℃下加热搅拌12小时，随后减压浓缩。残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-氯-4-(4-氟苯基)嘧啶，为黄色固体（2.50克，收率61%）。 将上述产物（1.27克，6.09毫摩尔）溶于N,N-二甲基甲酰胺（8毫升）中，加入哌啶-4-羧酸乙酯（0.959克，6.10毫摩尔）和碳酸铯（2.10克，6.44毫摩尔）。反应混合物在100℃下加热搅拌12小时，随后减压浓缩。残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯，为黄色油状物（1.60克，收率80%）。 将上述中间体（1.60克，4.80毫摩尔）溶于1:1（v/v）甲醇/水混合溶剂（20毫升）中，加入固体氢氧化钠（0.968克，24.2毫摩尔）。反应2小时后，减压浓缩。残余物溶于水，用1N盐酸调节pH至约6，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)哌啶-4-羧酸，为白色固体（1.40克，收率97%）。 采用通用方法D，将上述羧酸与中间体5进行酰胺偶联反应，最终得到2-氯-4-(4-氟苯基)-嘧啶，为白色固体（0.118克，收率27%）。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 3.02-2.83 (m, 8H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.96-1.51 (m, 13H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 165.3, 163.3, 163.2, 161.7, 158.4, 133.8, 129.0, 128.9, 115.7, 115.5, 105.2, 59.4, 53.1, 47.6, 46.1, 44.6, 43.5, 39.3, 36.1, 28.9, 28.7, 25.1, 24.3, 24.2 ppm. 纯度：>96%（214和254 nm）LCMS；保留时间：1.44分钟；(M+H+) 438.3。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/43068, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 188; 189

[2] Synthesis, 2010, # 16, p. 2721 - 2724