(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺性质、用途与生产工艺
(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺（ML264）是一种抗肿瘤剂，可有效和选择性地抑制Krüppel样因子5(KLF5)表达。
步骤1：2-（3-（3-氯苯基）丙烯酰胺基）乙酸（E）甲酯
向在二氯甲烷（10mL）中的（E）-3-（3-氯苯基）丙烯酸（1.0g，5.48mmol）中加入无水二甲基甲酰胺（DMF）（0.08mL，1.0mmol），将该溶液冷却至0℃，然后滴加草酰二氯（0.57mL，6.53mmol），使反应升温至室温，两小时后，将反应混合物重新冷却至0℃，并将甘氨酸甲酯的HCl盐（1.38g，10.99mmol）和二异丙基乙胺（DIEA，3.8mL，21.92mmol）的混合物冷却至0℃，缓慢加入二氯甲烷（10mL），将反应在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化（AcOEt/Hex10-100％），得到标题化合物1.19g（86％）。ESI-MS（m/z）：254，[M+1]+。
步骤2.（E）-2-（3-（3-（3-氯苯基）丙烯酰胺基）乙酸
向（E）2-（3-（3-（3-氯苯基）丙烯酰胺基）甲基乙酸甲酯（1.553g，6.14mmol）的MeOH（10mL）溶液中加入2.0NNaOH（6.2mL，12.4mmol），将混合物在室温搅拌1h，之后分析型HPLC表明反应完成，用1NHCl溶液酸化混合物，真空除去溶剂，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步。ESI-MS（m/z）：240，[M+1]+。
步骤3.(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺
向（E）-2-（3-（3-氯苯基）丙烯酰胺基）乙酸（31.5mg，0.13mmol）在DMF（1mL）中的混合物中添加DIEA（52mg，0.4mmol）和HATU（50mg，0.13mmol），将混合物搅拌5分钟，然后加入4-（甲基氨基）四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物盐酸盐（26mg，0.13mmol）。将反应混合物在室温搅拌30分钟，通过分析型HPLC监测完成反应，真空除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC（乙腈/MeOH（1：1）/水40〜100％）纯化，得到标题化合物(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺24.6mg（49％）。
ML264 (CID-51003603)，kruppel-like factor 5 (KLF5)的选择性抑制剂，能有效地抑制结肠直肠癌的生长。
| Target | Value |
KLF5
(Cell-based assay for proliferation of DLD-1 cells)
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29 nM
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ML264有效地抑制了DLD-1的细胞活性（IC50 = 29 nM），DLD-1细胞是人类大肠腺癌细胞。ML264在微摩尔剂量下对其他细胞类型也同样有显著效果，包括HCT116, HT29和SW620细胞。而IEC-6在很大程度上不受影响，即使在最高浓度下，其抑制程度也低于50%。ML264在体外还有效抑制了CRC细胞的增殖。
在结肠癌的异种移植小鼠模型中，ML264通过减少细胞增殖有效地抑制了肿瘤的生长。ML264还抑制KLF5和EGR1（KLF5的转录激活因子）的表达。
(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[2-[甲基(四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氨基]-2-氧代乙基]-2-丙烯酰胺
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