CS-2497性质、用途与生产工艺
FX1 是一种选择性的BCL6 BTB抑制剂，IC50为35 μM。在所检测的50多种激酶中，FX1 具有高选择性，10 μM的FX1 不能显著地抑制这些激酶。FX1 可诱导凋亡。
| Target | Value |
BCL6 BTB
(Cell-free assay)
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35 μM
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FX1能破坏BCL6抑制复合体的形成、使BCL6靶基因失活，模拟表达携带辅阻遏物结合位点突变的BCL6的小鼠表型。FX1在体内外抑制ABC-DLBCL细胞，在离体实验中也抑制人来原代ABC-DLBCL样本。FX1对BCL6特异，比天然BCL6配体SMRT更具有亲和力。FX1诱导DLBCL细胞中BCL6靶基因，如CASP8, CD69, CXCR4, CDKN1A和DUSP5受到显著抑制。FX1比其之前几代的BCL6抑制剂更为有效，是其效力的100倍以上。比抗生素rifamycin和rifabutin的结合有效300倍以上。
在携带DLBCL移植瘤的小鼠中，低剂量FX1可诱导肿瘤的消退。在SCID小鼠中，FX1的半衰期约为12小时。经FX2处理过后，取小鼠的肺部、肠道、心脏、肾脏、肝脏、脾脏和特定器官的骨髓进行切片H&E染色观察，没有显著毒性、炎症和感染迹象。对FX-1处理过的小鼠的外周血细胞进行计数以及对血清化学进行检验，发现参数正常。FX1在DLBCL移植瘤小鼠中可导致显著的DLBCLs抑制，不仅阻止移植瘤的生长，也可引起使其从原来体积发生缩减。在低至25 mg/kg的浓度下，能到到最大效应。TUNEL和Ki67染色实验证明，FX1比79-6能诱导更多的细胞凋亡和生长阻滞。
生产方法
通用方法：向5-氯吲哚-2,3-二酮（1.0 mmol）、3-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)丙酸（205 mg，1.0 mmol）和乙酸钠（820 mg，10.0 mmol）的混合物中加入乙酸（5.0 mL）。将反应混合物在105℃下搅拌反应30分钟至12小时，随后冷却至室温。向反应体系中加入水（15 mL），所得混合物经超声处理形成橙色浆液。经过滤后，固体部分用去离子水（75 mL）洗涤，并在高真空条件下干燥，最终得到目标产物(Z)-3-(5-(5-氯-2-氧代吲哚啉-3-亚基)-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)丙酸，为红色细粉末，收率71-92%。
参考文献：
[1] Patent: WO2014/204859, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 34
[2] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 13, p. 1700 - 1703
CS-2497
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