奈西利肽性质、用途与生产工艺
奈西利肽 （nesiritide），商品名为 Natrecor，是由美国Scios 公司开发，并于 2001 年 8 月在美国首次上市的重组人B 型钠尿肽。它以急性失代偿性充血性心力衰竭时的呼吸困难为主要适应证，是重组人 B 型钠尿肽类药物中,第一个在美国获得许可用于治疗人体疾病的药物。奈西利肽与心室分泌的天然心脏激素 BNP一样，通过结合位于内皮细胞和平滑肌细胞上的一族钠尿肽受体 — 特定的 NPR-A、NPR-B 和 NPR-C 而发挥其生理作用 （其中 NPR-C 的功能主要是作为一个清除受体），由此其生理特性受 NPR- A 和NPR- B 的调节。
B 型钠尿肽 （BNP） 是由 32 个氨基酸组成的多肽，在1988 年首先从脑组织中分离出来，随后被证实在人心肌细胞内大量存在，其与心房钠尿肽（ANP）、C 型钠尿肽（CNP）、V 型钠尿肽（VNP）和 D 型钠尿肽（DNP）共同构成利钠肽家族。利钠肽家族的这五个成员虽在氨基酸的排列顺序上有所不同，但它们有着相似的生理学功能，即扩张血管、利钠利尿、阻断肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）等，不仅在维持细胞渗透压、机体水盐代谢平衡和血压稳定等方面发挥着重要作用，而且具有抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，抑制血管重塑的重要作用。
奈西利肽与天然 BNP 有着相同的药理学作用：在肾脏，奈西利肽增加肾小球滤过率（GFR）并阻止钠的重吸收，引起尿钠排泄和利尿。此外，奈西利肽还抑制肾素分泌,并直接抑制肾上腺皮质细胞释放醛固酮。在外周，奈西利肽松弛平滑肌细胞而引起血管扩张。在心脏，奈西利肽改善冠脉血流,并在左心室发挥加快舒张效应。奈西利肽的上述药理学作用,是使其能够作为 ADHF 治疗药物的基础，但令其备受瞩目的则是它所具有的不同于,一直以来被作为 AD-HF 治疗药物金标准药物的潜在益处。目前，ADHF 的治疗采用的仍是利尿剂、强心剂、静脉硝酸甘油和硝普盐这一利尿、强心、扩血管的联合，但这些药物在产生治疗作用的同时也有着相当程度的不良作用（例如：利尿剂致血容量减少从而激活 RAAS，致电解质紊乱和降低肾血流,从而减少肾小球滤过率的作用；强心剂致心肌损伤和致心律失常的作用；静脉硝酸甘油和硝普盐的快速耐药性、氰化物毒性以及神经激素叠加效应等等），而且已有多项研究证实应用,它们对患者所产生的负面危险和短期死亡率增加、远期存活率减少的后果。
奈西利肽在有着与众不同的优势：①它可引起肺毛细血管充盈压减少、肺动脉阻力减少、中心静脉压降低、全身血压下降和因血管扩张去负荷效应引起的心输出量反射性增加等血流动力学改变，但并不引起反射性的心动过速，即这种心脏前后负荷、心肌耗氧和心室压力的减少并不伴随心率的增加，且这些作用的耐受性还未被证实，因此这些有利作用可持续存在。②标准的生理应变评估已经清楚地证明,在任何水平的奈西利肽处置下心肌小梁,未能因牵拉产生压力，这一点加上无心动过速更加支持奈西利肽,完全没有增强心脏输出的可能。③多巴酚丁胺或奈西利肽治疗心脏异位心搏前瞻性随机评估（PRECEDENT）证实,奈西利肽无前节律不整效应，近来亦有更多数据证明,使用奈西利肽治疗的患者室性心动过速、二联律、重复跳动或休息心率均没有增加。④奈西利肽最吸引人的潜在益处,还在于它恢复心脏结构的能力，此外奈西利肽尚可抑制醛固酮和内皮素- 1, 以减少重构层叠的作用，因而对心室重构具有逆转作用。
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Nesiritide (Brain Natriuretic Peptide-32 human) 是纳利尿肽受体 (NPRs) 的激动剂，其对 NPR-A 和 NPR-C 的 Kd 值分别为 7.3，13 pM。
Kd: 7.3 Pm (NPR-A), 13 pM (NPR-C).
Nesiritide (Brain Natriuretic Peptide-32 human) is an agonist of natriuretic peptide receptor
(NPR)
, with K
d
values of 7.3 and 13 pM for NPR-A and NPR-C, respectively. ProBNP1-108 stimulates guanylyl cyclase-A (GC-A) to near-maximum activities but is 13-fold less potent than Nesiritide (BNP1-32). ProBNP1-108 binds human GC-A 35-fold less tightly than Nesiritide. Neither proBNP1–108 nor Nesiritide activates GC-B. The natriuretic peptide clearance receptor binds proBNP1-108 3-fold less tightly than Nesiritide. The half time for degradation of proBNP1-108 by human kidney membranes is 2.7-fold longer than for Nesiritide, and the time required for complete degradation is 6-fold longer. Nesiritide and proBNP1-108 are best fitted by first- and second-order exponential decay models, respectively.
参考质量标准
外观:白色粉末
纯度(HPLC) ≥98.0%
醋酸根含量≤12.0%
水分含量≤8.0%
肽含量≥80.0%
内毒素≤50EU/mg
氨基酸组成分析≤±10%
奈西利肽
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