厄洛替尼杂质

厄洛替尼杂质性质、用途与生产工艺

背景

盐酸厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。现有文献和资料报道的厄洛替尼相关杂质主要有：厄洛替尼杂质A、杂质B、杂质C、杂质C、杂质A，杂质Chloro，杂质DidesmethylMetabolite，杂质HydroxyMetabilite，杂质Lactam，等等。对于厄洛替尼合成工艺当中产生的新颖结构杂质的研究，是一种动态发展和不断推进的过程。对该杂质的深入研究有助于厄洛替尼原料药的杂质分析，从而进一步完善厄洛替尼原料药的质量标准，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。

制备

将N'-[2-氰基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基-甲脒（式II化合物）60g，与间氨基苯乙炔（式III化合物）30g，以及乙酸300mL的混合物，在温度95～105℃搅拌加热20～40min；降温至85～90℃，滴加体积比为4：1的叔丁醇/水混合溶剂60mL，保温下搅拌反应25min；反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有目标物（式I）的粗品约91g；使用柱层析方法，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇=60：1（v/v），将粗品中的式I化合物进行柱层析，得到分离物约4.1g。HPLC纯度为96.2%。将上述分离物约4.1g，加入异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂中，异丙醇：乙酸乙酯=4：1（v/v），加热回流，全部溶解后趁热过滤，滤液在-5～0℃下，静置析晶7～8h，干燥，得到厄洛替尼杂质的高纯品约3.7g，HPLC纯度为99.30%。

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