地拉普利
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- CAS号:
- 83435-66-9
- 英文名:
- DELAPRIL
- 英文别名:
- DELAPRIL;Alindapril;Indalapril;Delaprilum;Unii-W77ual9thi;Delapril/CV-3317;Delaprilum [latin];DELAPRIL USP/EP/BP;N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-Ala-N-(indan-2-yl)Gly-OH;N-[N-[(S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycine
- 中文名:
- 地拉普利
- 中文别名:
- 地拉普利;化合物 T3281L;N-[N-[(S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚满-2-基)甘氨酸;N-[N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-N-(茚满-2-基)甘氨酸
- CBNumber:
- CB2665829
- 分子式:
- C26H32N2O5
- 分子量:
- 452.54
- MOL File:
- 83435-66-9.mol
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地拉普利化学性质
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沸点:
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659.7±55.0 °C(Predicted)
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密度:
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1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
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储存条件:
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2-8°C
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溶解度:
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H2O:0.005(Max Conc. mg/mL);0.01(Max Conc. mM)
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酸度系数(pKa):
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3.07±0.10(Predicted)
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地拉普利性质、用途与生产工艺
化学性质
盐酸地拉普利(Delapril Hydrochloride)：C26H32N2O5?HCl。[83435-67-0]。从丙酮-盐酸得无色片状结晶，熔点166-170℃(分解)。[α]
D22+18.5(C=1，甲醇)。
用途
血管紧张素转化酶抑制剂，对ACE的阻断活性是卡托普利的10倍，对血浆中的ACE有良好的阻断作用，持续时间长。用于原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压。
生产方法
以2-茚满酮为原料，通过5步反应得到。
2-茚满酮(40g)、78g甘氨酸叔丁酯?H3P03络合物(其制备参见Anderson G W，et a1．JACS，1960，82：3359)、150ml水和300ml甲醇混合，在水浴和搅拌下，于15min内分批加入23g NaBH3CN。加毕再搅拌4h。加人400ml 20%磷酸和200ml水稀释后，用500ml氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余的油状物用乙醇-水结晶，得47%无色棱状结晶的化合物(Ⅰ)，收率63%，熔点54-55℃。
21.8g N -苄氧羰基-L-丙氨酸和12.8ml三乙胺溶于200ml四氢呋喃，在-15℃和搅拌下，滴入8.5g氯甲酸乙酯。加毕，再搅拌15min。再在-10℃以下，滴加22g化合物(I)在100ml氯仿。加毕，在室温下继续搅拌1h。将反应液倾入500rnl水。分出的有机层减压浓缩，剩余液溶于300ml乙酸乙酯，依次用lmol/L氢氧化钠(2×50m1)、50ml水、20%磷酸(2×50m1)和50ml水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得35g无色油状的化合物(Ⅱ)，收率87%。
35g化合物(Ⅱ)和7g草酸溶于300ml甲醇，在10%钯-炭(50%湿体积，8.5g)催化下常压还原。滤去催化剂，滤液减压浓缩后加入500ml乙醚。过滤收集析出的无色结晶，得21.8g化合物(Ⅲ)，收率68％，熔点138～141℃, [α]
D22+20.4°(C=1，甲醇)。
21g化合物(Ⅲ)、4.1g乙酸钠、10ml乙酸、25g 2-氧-4-苯基丁酸乙酯、25g3A分子筛和200ml乙醇混合，在30g Raney Ni的催化下，常压加氢。当氢吸收停止后。分出上层溶液，催化剂用乙醇洗。洗液和上层溶液合并，减压浓缩。剩余物溶于500ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液和水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得淡黄色液体，用硅胶层析，丙酮-苯(1：9)洗脱。收集洗脱出的第二组分，得16.5g化合物(Ⅳ)，收率61%，[α]
D22-12.6°(C=1，甲醇)。
5g化合物(IV)溶于5ml乙酸，加入20ml 25%溴化氢-乙酸溶液，搅拌10min后，加入300ml乙醚稀释。过滤收集析出的无色结晶，得5g氢溴酸地拉普利，收率95%，熔点180-183℃，[α]
D22+15.6°(C=1.4，甲醇)。
在搅拌下，将16.2g氢溴酸地拉普利加入500ml乙酸乙酯、33g碳酸氢钠和500ml水所成的溶液。用1mol/L盐酸酸化至Ph=4后，分出乙酸乙酯层，用水洗，无水硫酸镁干燥。然后加入20ml 7mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液，所成溶液减压浓缩。剩余物加人250ml乙醚和250ml石油醚使产生盐酸地拉普利沉淀(11g，收率74%)，用丙酮-lmol/L盐酸重结晶，得无色片状结晶的盐酸地拉普利，熔点166-170℃(分解),[α]
D22+18.5°(C=1，甲醇)。
上面得到的化合物(I)也可以直接和化合物(V)进行缩合，得到化合物(Ⅳ)，然后再水解，成盐，得盐酸地拉普利。化合物(V)的制备可参照其它血管紧张素转化酶抑制剂的制法。化合物(I)和化合物(V)的缩合进行如下。
0.2g化合物(V)和0.22g化合物(I)溶于。10ml二甲基甲酰胺，在搅拌下滴加0.2gDEPC在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加毕，再加入0.15g三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌1h。用100ml水稀释后，用300ml乙酸乙酯提取。提取液依次用10%磷酸(2×50m1)、20ml 1mol/L氢氧化钠和水洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后的油状剩余物用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1～1：1)洗脱。得0.22g无色油状的化合物(Ⅳ)，收率68%，[α]
D22-12.5°(c=0.9，甲醇)。
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