布林佐胺性质、用途与生产工艺
布林佐胺是—种新型局部杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂，对人睫状体内的碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很强的亲和力和抑制作用，可选择性，高亲和力及明显地抑制碳酸酐酶同功酶Ⅱ的活性，有效地降低眼压，具有高效低毒，副作用小的优点，其生理性pH值和混悬液设计使该药眼部舒适感强的特点受到患者的青睐。可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药，或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药，本品滴眼后可快速进入眼组织，在虹膜，睫状体，脉络膜，视网膜，晶状体和血液中有较长的半衰期。对兔眼滴用派立明还可增加视乳头血流量，有利于有视神经病变的青光眼患者，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。
碳酸酐酶(CA)是红细胞的主要蛋白质成分之一，在红细胞中的地位仅次于血红蛋白，存在于包括眼组织在内的很多身体组织。碳酸酐酶催化二氧化碳的水化成碳酸，以及碳酸脱水这个可逆反应。抑制眼部睫状体的碳酸酐酶可以减少房水的分泌。可能是通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水的转运，最终降低了眼压。眼压是青光视神经损害和青光眼性视野缺损的重要危险因素。布林佐胺主要抑制眼组织中占优势的碳酸酐酶2型同工酶，体外试验中，50%的有效抑制浓度是3.2nM，对碳酸酐酶2型同工酶的Ki值是0.13nM。
布林佐胺滴眼液(BrinzolamideEye Drops)是目前治疗高眼压症及缓解开角型青光眼患者升高的眼内压较好的药物，1998年4月在美国首次上市，目前已在世界近30个国家上市，在我国于2002年批准进口，可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药，或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药，其商品名为派立明(Azopt)。
布林佐胺滴眼液是一种磺胺药，虽然是眼部滴用，但仍能被全身吸收。因此磺胺药的不良反应在眼部滴用时仍然可能出现。如果出现严重的不良反应或者过敏，应立即停用眼药。
口服碳酸酐酶抑制剂和滴用派立明的患者有可能出现已知的与碳酸酐酶抑制有关的全身不良反应。没有研究同时使用口服碳酸酐酶抑制剂和派立明的作用，因此不推荐同时使用这两种药物。目前派立明治疗假性囊膜剥脱性和色素性青光眼的经验有限。在青光眼的联合治疗中，主要评测了派立明和噻吗心安联合应用效果。因此关于和其它抗青光眼药物的联合使用的资料很有限。
尚未进行布林佐胺滴眼液在急性闭角型青光眼和严重肾功能损害患者的研究，由于本品和它的主要代谢产物大部分通过肾脏排泄，所以上述两种病人不推荐使用。
苯扎氯胺是一种常用的眼药防腐剂，有文献报道可导致点状角膜病变或(和)溃疡性角膜病变。派立明含有苯扎氯胺作为防腐剂，它可能被软性角膜接触镜吸收，因此必须在滴用布林佐胺滴眼液15分钟后才能配戴角膜接触镜，严禁在配戴角膜接触镜同时滴用。
糖尿病患者、干眼症患者、角膜有病损患者需要密切观察。孕妇及哺乳期、18岁以下儿童慎用。
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使用前充分摇匀。作为单独治疗或协同治疗时，每日2次在结膜囊内滴入1滴，某些患者每日3次时效果更佳。
替代另外一种抗青光眼药物时，停用该药物，并在第二天开始使用布林佐胺滴眼液。
当使用一种以上药物时，应至少间隔5分钟。通常推荐在点药后压迫鼻泪道或轻轻闭上眼睛，以减少全身吸收。
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据报道，布林佐胺滴眼液临床研究中明确的、很可能或可能与治疗有关的不良反应的发生概率常见者不到10％，少见不到1％。
在1500多例患者参加的单独使用布林佐胺滴眼液或者联合0.5％噻吗心安使用的临床中，最常见的治疗相关的不良反应和局部症状是：味觉改变(口苦和异味)(5.3％)，滴药后一过性视物模糊，持续几秒到几分(4.8％)。
有1％~5％的病例报道了咽炎、皮炎、眼感、异物感、头痛、充血、眼分泌物、眼部不适、角膜炎、眼痛、眼部瘙痒和鼻炎。
极少见下述非常严重的不良反应：胃痛、尿色变深、容易出血或瘀伤、视觉改变、持续咽喉疼痛、发烧。
布林佐胺滴眼液禁用于可能对其任何成分过敏者。
用途
碳酸酐酶抑制剂，适用于开角型青光眼或其它原因引起的眼内压过高。
用途
杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂
生产方法
硫脲(1.287kg，16.93mo1)、苄基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷却至74℃。依次加入3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氢氧化钠水溶液。回流3h至反应完全，冷至室温过夜。然后加入10L水，搅拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸钠溶液，再搅拌30min。过滤收集固体，用4×2.5L水和3×2L异丙醇洗，室温空气中干燥至恒重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔点86～88℃。
化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶于20L乙酸乙酯，在2～10℃和搅拌下，通入氯气至无化合物(Ⅰ)检出。用大空气流量吹1h，然后通入氨气，保持温度5～15℃，反应至中间产物亚磺酰氯完全转化。再用空气吹1h，加入5L水，冷却至15℃。加人钨酸钠三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%双氧水。混合液在35℃搅拌2h，再在室温搅拌16h。加入5L水，分出有机层，再加入5L水。加入亚硫酸氢钠至无过氧化物检出，分出有机层，先用饱和碳酸氢钠洗至Ph值8，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入叔丁基甲基醚，过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗后，在空气中干燥至恒重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔点178～179℃。
化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶于22L乙酸乙酯，在冰浴冷却下，加入90%溴化氢过溴吡啶锚(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使温度升至5℃。搅拌1h至反应完全后，再搅拌30min。加入5L水，搅拌5min。分出有机层，用4×5L饱和食盐水洗至洗液的Ph值为3。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入2L二氯甲烷，冷冻15min。过滤收集固体，室温空气中干燥至恒重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔点147～148℃。
在氮气保护下，往反应瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，搅拌冷却至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二异松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃搅拌3.5h至反应完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氢氧化钠水溶液，使温度升至22℃。在室温剧烈搅拌2h，分出有机层。水层用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水层用浓盐酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩。加入2L甲苯，过滤收集结晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔点126～127℃。
化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亚砜和碳酸钾(605g，4.38mo1)混合，分8份间隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加毕，反应至完全，约1.5h。在搅拌下，将反应液倾入18L饱和食盐水中，原来的反应器用水和叔丁基甲基醚洗。反应液和洗液合并，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氢氧化钠水溶液、2L 1：1次氯酸钠/水、2L饱和食盐水洗。过滤，蒸出大部分溶剂后，再减压在50℃浓缩。得427g化合物(V)，收率94%，为淡黄色油状物。
在氮气保护下，将化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L干燥四氢呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基锂的己烷溶液，维持反应液的温度低于-66℃。反应1h后，通入二氧化硫至Ph值4。任温度升至室温，放置过夜。浓缩，剩余物溶于5L水。将其加入0℃的乙酸钠三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羟胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶于6L水的溶液，使温度升至25℃。在室温搅拌15h后，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用饱和碳酸氢钠溶液洗至洗液显碱性，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩。剩余物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶种使结晶。过滤收集结晶，用二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。
化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷却1h，蒸出溶剂，剩余物溶于150ml干燥四氢呋喃。在氮气保护下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g对甲苯磺酰氯，在4～7℃搅拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，维持温度低于15℃。加毕，在室温搅拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml浓盐酸，维持温度低于30℃。用2×250ml乙醚萃取，该萃取液再用200ml 1mol/L盐酸萃取。盐酸萃取液用固体碳酸氢钠调至Ph值8，冷冻2h。过滤收集结晶，用水洗。滤液中还含有产物，再用乙酸乙酯萃取。将上述得到的结晶溶于该萃取液，可补加乙酸乙酯。干燥，过滤，浓缩。得24.0g产物，收率78%。可用异丙醇重结晶，熔点125～127℃。
布林佐胺
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