他伐硼罗性质、用途与生产工艺
他伐硼罗Tavaborole (AN-2690) 是一种抗真菌剂，能够抵抗毛癣菌属，有效治疗甲真菌病。
他伐硼罗 (Tavaborole，商品名Kerydin®)是Anacor公司首个基于硼的局部用抗真菌药物，于2014年7月7日经FDA批准用于局部治疗趾甲真菌感染。Anacor专注于基于硼元素的药物的研发和生产，根据其最新的消息，Tavaborole未来也可用于手指甲感染。
Tavaborole通过与细胞质亮氨酰氨酰基转移RNA（tRNA）合成酶形成加合物来阻止细胞蛋白质合成，从而发挥其抗真菌活性。
他伐硼罗是一种具有氨酰-tRNA 合成酶抑制作用的含硼抗真菌剂，具有独特的作用机制。 据报道，tavaborole 通过抑制氨酰基转移核糖核酸 (tRNA) 合成酶 (AARS) 来抑制真菌蛋白质合成，AARS 在遗传密码翻译过程中催化正确的氨基酸与其相应的 tRNA 的连接。 Tavaborole 于 2014 年获得 FDA 批准用于治疗甲真菌病。
单次给药后，Tavaborole的平均峰值浓度（Cmax）为3.54±2.26 ng/mL），平均AUClast为44.4±25.5 nghr/mL。每日给药， 2周后，平均Cmax为5.17±3.47 ng/mL，平均AUCτ为75.8±44.5 nghr/mL。此外，Tavaborole经局部给药5天后显示出抗真菌作用，半衰期为 28.5h，而且主要通过肾脏清除代谢产生的硫酸盐结合物和苯甲酸代谢物。
FDA 是基于两项共纳入1194例患者的多中心、随机、双盲临床试验确定Tavaborole的有效性和安全性。临床试验将Tavaborole与含有活性护肤品成分的局部赋形剂相对比。主要终点为“完全治愈”，定义为趾甲完全干净（0% 的临床病变），同时KOH测试及培养阴性确定真菌感染治愈。在两个试验中，完全治愈的比例分别6.5% 和9.1%，各自使用赋形剂的对照组完全治愈的比例为0.5%和1.5%。次要终点为“完全或接近完全治愈”，即真菌感染治愈的同时临床病变小于10%，或者仅有真菌感染的治愈。在这两方面Tavaborole均表现出明显优势。Tavaborole通常具有良好的耐受性，据报道大多数不良事件为轻度且与治疗无关。超过1% 的参与者发生的与治疗相关的不良事件包括应用部位剥落，应用部位红斑和应用部位皮炎以及趾甲向内生长[5, 6]。
2010年8月，中科院上海生命科学研究员生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组在Biochemical Journal发表研究论文：抗广谱药物AN2690的真核亮氨酰-tRNA合成酶的转移后的编校功能。
该研究组已经揭示亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)具有多条编校途径，其转移后编校结构域位于插入活性中心的长的连接肽链1 (Connective Peptide 1, CP1）结构域。美国Anacor制药公司筛选出一种编号为AN2690的广谱抗真菌药5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1- benzoxaborole，它使酵母LeuRS的氨基酰化活力下降,丧失转移后的编校。生物化学与结构生物学的研究证实，该化合物与位于酶的CP1结构域的tRNA的3’末端共价结合，其作用靶点是真菌LeuRS的CP1结构域(Science, 2007, 316, 1759-1761)。
王恩多实验室的周小龙博士基于真核来源的贾第虫LeuRS（GlLeuRS）的结构和功能的研究，研究和比较了GlLeuRS和人胞质LeuRS（hcLeuRS）存在于CP1中一个称为真核专一的插入片段1（Eukarya-Specific Insertion 1, ESI）的元件，发现ESI参与氨基酸活化、tRNA氨基酰化和转移后编校反应，但不影响转移后编校反应编校的特异性。研究揭示出GlLeuRS的转移后编校功能是其C-端的tRNA结合结构域和CP1结构域协同作用的结果。AN2690不影响GlLeuRS的tRNA亮氨酰化活力和转移后的编校活力，而影响hcLeuRS的这两种活力。这说明GlLeuRS与hcLeuRS的CP1结构域有细微的差异。在GlLeuRS的CP1结构域中引入关键的突变点则可以恢复AN290抑制两种活力的作用。
本篇工作的意义在于：发现LeuRS的结构在进化过程中逐渐变化，随之其功能也相应微调；GlLeuRS与hcLeuRS的CP1结构域的差异将为针对GlLeuRS的编校活性结构域为靶点设计治疗贾第虫病的专一药物提供依据，而该药物应该对人细胞无影响。
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