尼索地平性质、用途与生产工艺
尼索地平与尼莫地平、尼卡地平、尼群地平是目前常用的四种二氢吡啶类钙拮抗剂，钙拮抗剂又称为钙阻滞剂、慢通道阻滞剂、钙通道阻滞剂，属抗心律失常的药物，是抑制钙离子通道的激活而减少钙离子内流的一类药物的总称。1985年国际心脏病协会建议统一称为 “钙拮抗剂”。钙拮抗剂的发现与应用是20世纪后期最重要的心血管治疗进展之一，并已广泛用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心力衰竭以及心律失常的治疗中。
尼索地平又称硝苯异丙啶、得欣亭、尼尔欣、易立、尼力、帝益欣，是目前作用最强的钙拮抗剂，由德国拜耳制药首次研发成功，对血管平滑肌具有高度的选择性，对血管的活性是其他组织的3～5倍，可显著降低外周血管阻力和心肌耗氧量，增加冠状动脉血流量，改善缺血区灌流，提高心肌对缺血的耐受性，并显著降低因冠脉闭塞后心肌低灌区坏死部分的比例，同时扩张外周动脉，降低外周阻力和心脏后负荷，增加心脏博出量和心脏指数，解除冠脉痉挛，改善左心室功能，预防致命性心室颤动，同时具有明显、持久的降压作用。对心率和心肌收缩力的影响极小。对冠状动脉的扩张作用较硝苯地平强4～10倍。是防治急性心肌缺血和高血压病的高效低毒药物。
本品口服几乎完全吸收，有明显肝脏首过效应，F为4%～8%，口服吸收后Cmax为1 h。PPB为99%，吸收后可在各组织中分布。体内几乎全部被代谢，在肝内代谢，70%由尿排泄，10% ～15%原形和代谢产物由粪便排泄。 T1/2在病人间变异较大，单剂量口服 T1/2为11.4 h，而反复给药为14 h。老年人及肝病患者Cmax和AUC可以增加。尼索地平适用于治疗缺血性心脏病，轻、中度原发性高血压症，充血性心力衰竭，高血压危象，急性变异型心绞痛，急性心肌梗死，慢性及肾性高血压，尤其适用于冠心病或糖尿病合并的高血压患者。
尼索地平(nisoldipine，NP)是1977年由Wehinger等研究成功的一个新的二氢吡啶类钙阻滞剂。其化学结构与硝苯地平(nifedipine)相似，以羧基异丁基取代硝苯吡啶3或5位的羧酸甲基，脂溶性增强，作用是后者的4～10倍，是目前已知最强的钙拮抗剂之一。它通过抑制心肌和平滑肌细胞对钙离子的摄取，起到降低血管阻力和血压的作用。尼索地平为水不溶性药物，肝首过效应强，生物利用度低。该药存在较大的胃肠道和肝脏首过效应，口服生物利用度小于5%，需频繁多次用药以到达降压效果，而频繁用药则增加了药物的毒副作用，降低了患者的用药顺应性。同时尼索地平属于在胃肠道中难溶解、难吸收药物，国产制剂普遍存在生物利用度低、稳定性差、临床疗效不佳等问题。
图1为尼索地平的结构式
本药为双氢吡啶类钙拮抗剂。对血管平滑肌具有高度选择性，其药理作用为明显扩张冠脉，改善侧支循环。增加冠脉血流量较硝苯吡啶强2倍。有舒张血管平滑肌，减轻外周血管阻力，降低血压的作用，降压效果比硝苯吡啶强10倍，而且作用持续时间长。
本品口服易吸收，口服后约 1小时达血浆峰浓度，作用可持续3小时。静注1分钟后起效， 15分钟达最大效应。血浆蛋白结合率较高，药物在体内几乎被完全代谢，尿中无原形药物发现，口服平均消除半衰期约2.5 小时。
临床用于各型心绞痛、高血压和充血性心衰，尤适用于合并糖尿病患者。
成人：常规剂量，口服给药
(1)高血压：①普通制剂：一次5～10mg，一日2次。剂量可酌情逐渐调整，但应密切监测血压。剂量可达一次40mg，一日1次。 ②缓释制剂：一次10mg，一日1次。
(2)心绞痛：一次5～10mg，一日2次。剂量可酌情逐渐调整，但应密切监测血压。剂量可达一次20～40mg，一日1次。
国外用法用量参考
成人
常规剂量
口服给药
(1)心绞痛：最佳剂量为一日10～20mg，部分患者需增至一日 40mg。普通剂型日剂量应分2次服用。
(2)高血压：长效制剂初始剂量为一次20mg，一日1次。以后每隔1周或更长时间增加10mg，直至血压得到控制。通常有效维持剂量为一日20～40mg，部分患者可达60mg。不推荐服用更高剂量。普通剂型日剂量应分2次服用，特别当日剂量较小时(如10mg 以下)。
(3)充血性心力衰竭：慢性充血性心力衰竭患者长期接受本药治疗可能会导致病情恶化，但一日给药20～40mg有助于病情缓解。
肾功能不全时剂量
不必调整剂量。
肝功能不全时剂量
肝脏疾病(如肝硬化、慢性肝炎)患者，本药清除率下降，半衰期延长。肝功能不全时建议减量，初始用量不宜超过10mg。
老年人剂量
65岁以上老年患者初始剂量不宜超过10mg。
透析时剂量
目前研究表明，对血液透析、长期腹膜透析患者均不必调整剂量。
(1)本药治疗高血压时，可单用或与其他降压药合用。
(2)本药缓释片需整片吞服，不能咀嚼、分散和压碎服用。
(3)个别患者在治疗开始阶段或合并饮酒时，其驾驶或操纵机器的能力可能受影响。
(4)停药时应逐渐减量，尤其是冠状动脉疾病患者，以免发生心肌缺血。但当本药导致的皮肤不良反应持续无好转，或发展为多形性红斑、剥脱性皮炎时，应立即停药。
(5)用药过量的症状及处理：其他二氢吡啶类钙通道阻滞药过量时会导致低血压。处理方法包括：监测心血管和呼吸功能、抬高下肢，适当静脉补钙、给予升压药物以及扩充血容量。由于本药与蛋白高度结合，因此置换血浆可能比进行血液透析有效。
(1)禁忌证 ①对本药或其他二氢吡啶类钙通道阻滞药过敏者。②低血压患者。③休克者。④孕妇。⑤哺乳期妇女。
(2)慎用 ①充血性心力衰竭(特别是与β-肾上腺素受体阻断药合用时)患者。②肝功能不全者。③冠状动脉疾病患者(可能增重心绞痛或心肌梗死)。④高龄患者。⑤主动脉狭窄患者(国外资料)。⑥胃肠高动力状态或胃肠道梗阻时慎用缓释剂(国外资料)。
(3)药物对儿童的影响 儿童使用本药的安全性及有效性尚不明确。
(4)药物对妊娠的影响 动物试验显示，大剂量用药可导致流产率和死亡率增高及出现指(趾)畸形。人类妊娠期用药的安全性尚未明确，孕妇应禁用。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
(5)药物对哺乳的影响 目前尚不清楚本药是否经乳汁排泄，哺乳期妇女禁用。
(6)用药前后及用药时应当检查或监测在开始给药和调整剂量期间应注意监测血压。
目前研究表明，对血液透析、长期腹膜透析患者均不必调整剂量。
消化系统有恶心、腹痛。循环系统有心悸、血压降低、胸痛。肝脏反应可见谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氨酶、碱性磷酸酶升高。血液系统可见红细胞和血红蛋白减少。肾脏反应可见尿素氮、肌酐升高。其他可见面红、热感、头晕、头痛、耳鸣，罕见女性化乳房。
有关尼索地平的概述、药效学、药动学、用途、不良反应等是由Chemicalbook的利杰编辑整理。（2016-01-24）
尼索地平片①5mg 10mg。
贮法：遮光，密封，在干燥处保存。
尼索地平缓释片①10mg。②20mg。③30mg。④40mg。
贮法：遮光，密封保存。
尼索地平胶囊5mg。
贮法：遮光，密封，在干燥处保存。
尼索地平软胶囊5mg。
贮法：遮光，密封保存。
尼索地平缓释胶囊10mg。
贮法：遮光，密封，在室温下保存。
尼索地平胶丸5mg。
贮法：遮光，密封保存。
与其他降压药有协同降压作用。西咪替丁能抑制本品代谢，但对本品的血液动力学无明显影响。与地高辛合用时，可增加后者的血药浓度。
化学性质
黄色至淡黄色粉末，无臭无味。熔点151～152℃(乙醇)。
用途
二氢吡啶类钙离子拮抗剂。用于高血压、心力衰竭、缺血性心脏病，心绞痛，异型心绞痛，尤适宜于冠心病合并高血压。
用途
强钙拮抗剂，用于高血压合并冠心病、高血压和轻度心衰等病症的治疗
生产方法
邻硝基苯甲醛先和乙酰乙酸异丁酯反应，得2-(2-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丁酯。然后14.6g(50mmo1)2-(2-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丁酯和5.8g(50mmo1)3-氨基丁烯酸甲酯在80ml乙醇中，加热回流20h。冷却后，减压蒸去溶剂。油状的剩余物和少量的乙醇混合，放置少许即完全析出结晶。过滤，再用乙醇重结晶，得15.2g尼索地平，收率78%，熔点151～152℃。
参考资料
[1] HITOMI TAKANAGA PHD, PHD. Relationship between time after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2000, 67 3: 201-214. DOI:
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10.3109/10837450.2013.813543.
[3] HEINIG R. Clinical pharmacokinetics of nisoldipine coat-core.[J]. Clinical Pharmacokinetics, 1998, 35 3: 191-208. DOI:
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尼索地平
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