苯甲酸阿格列汀性质、用途与生产工艺
苯甲酸阿格列汀(alogliptin)又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ( DPP-Ⅳ) 抑制剂。本品能维持体内胰高血糖素样肽1( GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，与安慰剂相比阿格列汀单药治疗可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。阿格列汀及其药物组合物是继西他列汀、维格列汀问市后口服有效的特异性DPP-Ⅳ抑制剂，为2型糖尿病患者提供了新的重要的治疗选择，有广泛的应用前景。苯甲酸阿格列汀于 2014年初正式在我国上市，是我国获批的首批具有被证实的心血管安全性数据的2型糖尿病治疗药物，这为2型糖尿病的治疗提供了更多、更好的选择。
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肠促胰岛素为餐后由胃肠道产生的肽类激素，能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，它包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）,分别由回肠和结肠中L细胞和十二指肠中K细胞分泌。GLP-1和GIP作为活性激素，可在摄取食物后数分钟内释放进入血液循环，但又会迅速被丝氨酸蛋白酶DPP-4讲解而失活。2型糖尿病患者体内餐后肠促胰岛素水平显著降低，因此阻止肠促胰岛素失活以增加其作用时间将有效降低血糖。苯甲酸阿格列汀作为一种DPP-4抑制药，通过选择性抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加体内GLP-1水平，从而降低血糖。当血糖降至正常水平时，又不会继续发挥降糖作用，于是可以有效地减少低血糖风险。此外，DPP-4 抑制剂还能延缓胃排空，增加饱腹感，抑制食欲，帮助患者减轻体质量。因此，这类药物在有效降低血糖的同时，还可以减少低血糖和体质量增加的风险，克服了患者治疗达标的障碍，给糖尿病治疗带来新的希望。
（1）以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应, 继而与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得到(R)-2-[( 6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(A01)，再与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。此法总吸收率56.1%, 原料易得, 反应条件温和，具有纯度好、试剂种类少等优点, 更适合工业化生产。
图1为以3-甲基-6-氯尿嘧啶为原料合成苯甲酸阿格列汀路线图。
（2）以6-氯尿嘧啶为起始原料, 在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应, 继而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应后在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得（A01）,（A01）与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。此法总吸收率可达27.2%, 但需大量使用氢化钠和溴化锂, 反应对无水无氧的要求较高；另一方面碘甲烷毒性较大, 不利于环境保护, 不适宜工业化生产。
色谱柱：Kromasil C18（250mm×4.6 mm，5μm）；流动相：0.05mol/L的KH2PO4溶液（磷酸调pH3.0）-乙腈（65:35），流速：1.0ml/min；检测波长：224nm；柱温：室温；进样量：20μl。结果，苯甲酸阿格列汀的理论板数为14.654，保留时间为8.433min，峰形对称。
图2为高效液相色谱图。
吸收与分布：健康志愿者单剂量口服苯甲酸阿格列汀25mg后吸收迅速，tmax为1.0~2.0h， Cmax为110~193ng?ml-1，AUC0~24为1051~ 1605 ng.h.ml-1。食物对苯甲酸阿格列汀口服吸收无影响。2型糖尿病患者每日口服阿格列汀25mg治疗12周，平均血浆谷浓度为25 ng.ml-1。苯甲酸阿格列汀的血浆蛋白结合率为28%~38%。
代谢与清除：苯甲酸阿格列汀通过CYP2D6代谢生成活性代谢产物M-1，通过乙酰化反应生成无活性代谢物M-2。血浆和尿液中M-1和M-2占苯甲酸阿格列汀总浓度的<2%和<6%。由于苯甲酸阿格列汀主要由肾消除，肾损伤患者体内苯甲酸阿格列汀浓度增加。与健康志愿者相比，轻至重度肾损伤患者体内阿格列汀浓度约增加1.7~3.8倍。轻度肾损伤患者不需要调整阿格列汀剂量，但中至重度肾损伤患者需要调整剂量。阿格列汀主要以原型药物形式（60%~71%）由尿排泄。阿格列汀单剂量和多剂量口服给药的平均肾清除率为8.6~13.6 L?h-1，平均消除半衰期为12.5~21.1h。对健康志愿者，阿格列汀与二甲双胍、比格列酮、格列苯脲、西米替丁、炔诺酮、乙炔雌二醇、环孢素、华法林或地高辛等药物合用时，其药动学参数无变化。
阿格列汀单药治疗或与其他降糖药联合治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，通常耐受性良好。该药物引起低血糖风险较低，阿格列汀治疗组和安慰剂组分别为≤8.3%和≤10.5%，且年轻和老年患者间无明显差异。阿格列汀治疗的长期安全性尚有待临床实践和临床研究考察。
苯甲酸阿格列汀最常见的不良反应是鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。大多数不良反应为轻中度，且与剂量无相关性。
阿格列汀与盐酸二甲双胍固定剂量复合片剂和阿格列汀与吡格列酮复合片剂，商品名分别是Kazano和Oseni。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示，二甲双胍与阿格列汀联合治疗可显著改善患者的血糖控制。Kazano最常见不良反应为上呼吸道感染、鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、腹泻、头痛、血压升高、后背痛和泌尿道感染。另两项随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示，与吡格列酮加安慰剂治疗相比，吡格列酮与阿格列汀联合治疗可显著改善血糖控制。Oseni最常见不良反应为鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、后背痛和上呼吸道感染。
苯甲酸阿格列汀
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