盐酸兰地洛尔性质、用途与生产工艺
盐酸兰地洛尔( Landiolol hydrochloride) ，商品名Onoact 50，是一种超短效高选择性 β1 受体阻断剂，主要拮抗存在于心脏的 β1受体，通过抑制儿茶酚胺引起的心搏增加而改善心动过速性心律失常。由日本小野药品工业公司开发，于 2002 年 9月在日本首次上市，临床上主要用于手术时心动过速性心律失常（包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速）的紧急治疗，手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常（包括心房扑动、心房颤动、窦性心动过速）的紧急治疗。
1.化合物3的合成
在装有搅拌器、温度计的1000ml三颈瓶中加入化合物2（29.4 g，0.49 mol）和二氯甲烷（500ml），搅拌下冷却至－5 ℃，开始滴加二碳酸二叔丁酯（4.27 g，0.025 mol）的二氯甲烷（250ml）溶液，滴加过程中温度控制在 15 ℃以下，约 4 h 加完，然后室温搅拌16 h。有机层用水（300ml×3）洗涤后以无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色油状物。
2.化合物6的合成
500ml三颈瓶中加入化合物4（20 g，0.12 mol）和二氯甲烷（200 ml），搅拌下滴加化合物5（10.7 g，0.12 mol）的二氯甲烷（50 ml）溶液，约1 h加完，然后搅拌6 h。用水（100 ml×1）洗涤二氯甲烷层，分液后水层再用二氯甲烷（60 ml×3）洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体化合物6。
3.化合物7的合成
在250ml三颈瓶中加入二氯甲烷（100 ml），搅拌下加入化合物 3（7.85 g，0.049 mol）使溶解，搅拌下滴加化合物6（8.8 g，0.049 mol）的二氯甲烷（50 ml，0.78 mol）溶液，约1 h加完，升温至回流反应36 h。用稀盐酸水溶液（100 ml×3）洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去二氯甲烷，得油状物，经MS证实为化合物7。
4.化合物8的合成
在250ml三颈瓶中加入化合物7（11.3 g，0.041 mol）和乙酸乙酯（100 ml），升温至回流，搅拌下加入草酸（7.5 g，0.083mol），加入催化量的三氟乙酸，回流反应 2 h。趁热滤过，得白色固体化合物8。
5.化合物9的合成
在装有搅拌器的100ml单颈瓶中加入化合物 8（5.7 g，0.026 mol）和甲醇（50 ml），搅拌下加入氢氧化钠固体（4 g，0.1mol），室温搅拌 5 h。过滤，减压挥干甲醇后再用二氯甲烷溶解，过滤，滤液旋干得浅黄色油状物，经MS证实为化合物9。
6.化合物1的合成
在装有搅拌器的15ml三颈瓶中加入化合物9（1.4 g，0.008 mol）和异丙醇（5 ml），升温至50 ℃，搅拌下滴加化合物10（1.5 g，0.004 mol），高效液相色谱法监控反应3 h。40 ℃减压挥干异丙醇后再用水（5 ml）复溶，水层用乙酸乙酯（10 ml×3）萃取，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和氯化铵溶液（10ml×3）在室温（25 ℃）下洗涤，无水硫酸钠干燥，40 ℃旋干得白色固体（2.02 g，收率 80％，熔点：125 ℃）（收率 68％，熔点125.4 ℃）。10 ml圆底烧瓶中加入该合成的白色固体（2.02g）和乙酸乙酯（3 ml），加热至回流 3 min 后冷却至室温，滤过得最终产物盐酸兰地洛尔。
图1为盐酸兰地洛尔的合成路线图
1.对心脏的作用
(1)对心肌缺血的作用
在心肌缺血和再灌注中的心脏保护作用。
(2)对心律不齐的作用
能够预防冠状动脉旁路移植术（CABG）后的心房颤动。
(3)二尖瓣收缩期前向运动
尖瓣瓣膜成形术后，二尖瓣收缩期前向运动发生，经常导致血液动力学的崩溃。儿茶酚胺联合盐酸兰地洛尔用药，消除了二尖瓣收缩期前向运动，快速恢复循环崩溃，说明兰地洛尔对阻止二尖瓣收缩期前向运动的发生有效。
2.对血液动力学的影响
血液动力学的改变会增加心肌耗氧量而带来危险。兰地洛尔可以抑制肾上腺素局部渗透、喉镜检查、气管插管、从麻醉中苏醒以及气管拔管引起的血液动力学的反应；持续灌注也可抑制开颅术中麻醉刺激的血液动力学反应，保持开颅术中的动脉血压和大脑氧平衡；对于心脏状态不同的患者，在心脏功能正常的患者中，手术中心动过速的速率能够减小而不加重血液动力学，手术前射血分数（EF）＜50%的患者要注意血压的降低和心脏功能的减弱；而充分控制老年患者手术前的高血压，在其从麻醉中苏醒时，兰地洛尔能够使血液动力学更稳定。
3.对子宫的影响
兰地洛尔对孕妇应该是安全的，因为它对婴儿没有副作用。另外，由于兰地洛尔对β1-受体的高选择性，对子宫收缩的作用很弱。兰地洛尔在患有肥大性梗塞型心肌病的患者剖宫产术时也可安全使用，同时有效地控制阵发性心动过速。
4.对大脑的影响
在缺血前给药对短暂的大鼠大脑局部缺血有神经保护作用。
5.其他作用
兰地洛尔通过抑制炎症反应，有助于对败血症患者的治疗，同时改善肺损伤和心功能。兰地洛尔的持续灌注能够减少全麻患者麻醉剂的用量。由于兰地洛尔对β1-受体的高选择性，它能够代替普奈洛尔，在手术前和重症病房中，在气道高反应性患者中安全使用。
代谢：本品在人体肝脏及血浆中水 解后迅速代谢。肝代谢的清除率就是肝血流速，约占总清除率的一半。在体外血浆中，本品代谢的t1/2为 4.1 分钟。推断本品在人体肝脏和血浆中的主要代谢酶分别为羧酸酯酶和拟胆碱酯酶。
排泄：本品的主要排泄途径是尿液。若以每分钟住0.04 mg/kg 静脉输注 60 分钟时，健康成人在用药24/小时、24时后自尿液排泄约 99%,尿内的原型药占 8.7 %，主要代谢产物为羧酸盐。
用于手术时心动过速性心律失常（包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速）的紧急治疗。手术后循环动态监视下对心动过速性心律失常（包括心房扑动、心房颤动、窦性心动过速）的紧急治疗。
有关盐酸兰地洛尔的概述、制备方法、药理作用、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-21）
1.本品禁用于以下疾病患者:心源性休克;糖尿病酮 症等代谢性酸中毒;Ⅱ 级以上房室传导阻滞、窦性功能不全综合征等心动过缓性心律失常;肺动脉高压引起的右心功能不全;淤血性心功能不全。此外,未经治疗的嗜铬细胞瘤患者和对本品成分有过敏史者禁用。
2.以下患者：左心室收缩功能障碍者;支气管痉挛患者;未能良好控制的糖尿病患者;低血压患者;严重血液、肝、肾功能不全者;末梢循环障碍如坏疽、雷诺综合征、间歇性跛行等;患者;出血量多或有脱水症状者等慎用。
3.基本注意事项：(1) 根据心、电图监视、血压的测定和心 功能检测用药。血压降低或心动过缓时应减量或停药,必要时采取相应的措施。(2) 心绞痛患者在急速中止使用类似盐酸普蔡洛尔等药物时会使病情恶化,有发生心肌梗 的病例报道,因此在停用本品时必须仔细观察。(3) 对心房纤颤、心房扑动者使用时需注意心搏数的减少。(4 ) 本品只适用于短期的应急治疗,使用时间一般为 5-10分钟,并需密切观察患者状态。应急期过后不可再使用本品。(5) 本品减少心搏数的疗效在停药后迅速减弱,直至30-60 分钟后消失应注意观察。
1.抑制交感神经系统的药物利血平与本品合用可能发生交感神经的过度抑制,需减量慎用。
2.降糖药如胰岛素.与本品合用时可能因低血糖引起心动过速等,治疗时需注意监测血糖。
3.与钙拮抗剂维拉帕米、地尔硫草等合用有协同作用。对淤血性心功能不全、窦房传导阻滞、房室传导阻滞的患者可能发生严重低血压、心动过缓、心功能不全，需减量慎用。
4.与地高辛合用可使房室传导时间延长,需减量慎用。
5.与l类抗心律失常药如丙毗胺、普鲁卡因胺、阿义马林(jamaline ) 合用可能引起心功能过度抑制,需减量慎用。
6.与可乐定合用,本品有可能增强可乐定停药后的血压上升效应。因此,在术前数日内停用可乐定的患者需慎用本品。
7.与交感神经兴奋剂肾上腺素合用需注意因血管收缩而使血压上升。
8.胆碱醋酶抑制剂如新斯的明、澳新斯的明、依酚氯钱等与本品合用时胆碱醋酶抑制剂可抑制本品 的代谢,使本品的作用增强并延长作用时间,需减量慎用。
9.与枸橼酸芬太尼、丙泊酚合用,可增强本品减慢心搏的作用,注意减量慎用。
10.普鲁卡因、琥珀胆碱与本品合用,可使本品作用时间延长,需减量慎用。
本品不良反应发生率为 15,6 %。严重不良反应为休克,即血压过度降低,发生率为 0.02 %。一旦出现必须立即停药,并进行适当的处理。主要不良反应为血压下降,发生率10%以上。其它不良反应有心动过缓、ST段下降、肺动脉压上升、气喘、低氧血症、白细 胞增多、总胆红素上升、A LT(GPT)上升、AST(GOT)上升及 LDH上升,发生率均为1% 以下。
盐酸兰地洛尔
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