他达拉非性质、用途与生产工艺
他达拉非(Tadalafil)，又名希爱力、Cialis，西力士，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，具有选择性高、起效迅速、半衰期长等优点。用于治疗男性勃起功能障碍。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放氧化亚氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
1.磷酸二酯酶
(PDEs)：PDEs 是一类可水解细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的酶类，而在细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)对调节细胞的各种功能具有重要意义。PDEs 是由一些可变区和恒定区组成的，根据其结构和功能的特异性将已发现的PDEs分为11类，分别为 PDE1-11(表1)。
表1为PDE同工酶的分类
2.他达拉非治疗勃起功能障碍(Erectile Dysfunction，简称 ED)的作用机理
勃起是由神经内分泌调节下阴茎血流动力学改变而引起的生理过程，而一氧化氮(NO)是这生理过程中重要神经递质。在勃起的生理过程中，性刺激兴奋骶髓副交感中枢释放乙酰胆碱(Ach)，Ach激活血管内皮细胞中的一氧化氮合酶，从而释放出NO；同时副交感神经使非肾上腺能非胆碱能神经(NANC)活性增强并且释放出NO。NO通过扩散进入组织激活水溶性的鸟苷酸环化酶(SGC)，SGC能把GTP转化为cGMP，CGMP再激活蛋白激酶(PKG)，PKG一方面通过关闭细胞膜上的钙通道，减少钙离子内流，另一方面又是胞浆内的钙离子进入内质网，从而降低了胞浆内的钙离子浓度，平滑肌松驰，阴茎动脉和海绵窦间隙血流灌注多于静脉流出，从而勃起。PDE5通过水解cGMP而使其失活，继而勃起功能失效。
他达拉非是一种PDE5抑制剂，由于其结构与cGMP相似，可通过竞争抑制cGMP和PDE5结合，从而使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到增强勃起功能的作用。如图1所示：
图1为他达拉非治疗ED的作用机理
勃起功能障碍。
口服。
1.用于成年男性：本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。如果服用10mg 效果不显著，可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。最好不要连续每日服用他达拉非，因为尚未确定长期服用的安全性。同时，因为他达拉非的作用经常持续超过一天。
2.用于老年男性：老年人无须调整剂量。
3.用于肾功能不全的男性对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量。对于重度肾功能不全的患者，最大推荐剂量为10mg。
4.用于肝功能不全的男性：本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响。关于重度肝功能不全（Child-Pugh 分级C）患者使用他达拉非的临床安全性信息有限；如果对此类患者，开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。尚无肝功能不全的患者服，用高于10mg剂量的数据。
眼睑肿胀、眼痛和结膜充血是非常少见的副反应。由他达拉非所引起的副反应是短暂的、轻微的或者是中度的。
1.正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁用。
2.以下患者禁用：
①在最近90天内发生过心肌梗死的患者。
②不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛的患者。
③在过去6个月内达到纽约心脏病协会诊断标准2级或超过2级的心衰患者。
④难治性心律失常、低血压(<90/50mmHg)，或难治性高血压患者。
⑤最近6个月内发生过中风的患者。
⑥已知对他达拉非及其处方中的成分过敏者。
1.在考虑给予药物治疗之前，应当先询问病史和对患者进行体检，以诊断是否患有男性勃起功能障碍和确定可能的未知病因。
2.因为心血管病的发病几率与性行为有一定程度的相关性，所以在对男性勃起功能障碍患者进行治疗以前，应当考虑患者的心血管健康状况。
3.关于重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者使用本品的临床安全性信息有限;如果对此类患者开处方，应对每位患者进行认真的利益/风险评估。
4.他达拉非的临床试验未报告发生异常勃起，但另一种PDE5抑制剂西地那非曾报告发生异常勃起，应告知患者勃起时间超过4小时或更长时间时须立即求治。
5.以下患者应慎用他达拉非：容易发生异常勃起的患者(如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤或白血病)，或阴茎解剖异常的患者(如阴茎成角、畸形阴茎、海绵体纤维化或Peyronie病)。
1.他达拉非主要通过CYP3A4代谢。与单用他达拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的选择性抑制剂酮康唑(每天200mg)可使他达拉非(10mg)的暴露量(AUC)增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑(每天400mg)可使他达拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制剂利托那韦(200mg，每天2次)是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制剂，可使他达拉非(20mg)的暴露量(AUC)增加2倍，对Cmax没有影响。尽管尚未进行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制剂如沙奎那韦，和其他CYP3A4抑制剂如红霉素、甲红霉素、伊曲康唑，以及柚子汁等都有可能增加他达拉非在血浆中的浓度。所以无法预测的不良反应的发生率可能会增加。
与单用他达拉非(10mg剂量)的AUC值相比，CYP3A4的诱导剂利福平可降低他达拉非的AUC至88%。据此推测，与其他CYP3A4的诱导剂如苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪联合应用也可以减少血浆中他达拉非的浓度。
2.临床研究显示，他达拉非(10mg和20mg)可增强硝酸盐类药物的降压作用。因此，正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品。
3.他达拉非不会经CYP450异构体代谢清除而产生有临床意义的抑制和诱导。
4.他达拉非(10mg和20mg)对S-华法林或R-华法林(CYP2C9的底物)的分布(AUC)不会产生有临床意义的影响。他达拉非对华法令诱导的凝血酶原时间的变化也无影响。
5.他达拉非(10mg和20mg)不增强乙酰水杨酸导致的出血时间延长。
6.他达拉非可增强抗高血压药的降压作用的潜力。
7.酒精浓度(平均最大血药浓度0.08%)不受同时服用他达拉非(10mg或20mg)的影响。
8.他达拉非已被证实可以导致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。可以推测他达拉非也能导致口服应用的叔丁喘宁生物利用度增加，但是这种临床效应目前尚不清楚。
9.在临床药理学试验中，把他达拉非(10mg)与茶碱(一种非选择性的磷酸二酯酶抑制剂)一起应用，没有发现药代动力学上的相互作用。唯一的药代动力学的影响就是使心率轻微增加(3.5次/分)。尽管这种效应很小并且在这个临床试验中没有显著意义，在联用时仍应予以考虑。
10.尚未进行他达拉非与降糖药的联合应用时的相互作用的研究。
1.路线一
以D-色氨酸甲酯为起始原料，在三氟乙酸的催化下与胡椒醛发生Pictet-Spengler反应(以下简称P-S反应)，在4℃下反应5天，生成顺式四氢咔啉I-3a和反式四氢咔啉I-3b(I-3a：I-3b=1.5:1)，需经柱层析得到顺式产物，I-3a再与氯乙酰氯和甲胺反应，得到最终产物他达拉非I-5，总收率25%。
图2为合成他达拉非的路线一
2.路线二
先以D-色氨酸甲酯与胡椒酸酰氯发生酰化反应生成酰胺I-7，I-7再与劳森试剂反应生成硫代酰胺I-8，I-8再与碘甲烷发生分子内关环反应生成二氢咔啉I-10，二氢咔啉I-10在硼氢化钠作用下，高选择性的生成了顺式产物I-11，后在经过两步反应得到他达拉非，总收率：25%。
图3为合成他达拉非的路线二
3.路线三
D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，与胡椒醛在三乙胺和硫酸镁的作用反应生成稳定的亚胺I-13,I-13再与Fmoc-Sar-Cl(N-芴甲氧羰基肌氨酰氯)反应，其中Fmoc-Sar-Cl既可以促进I-13的分子内关环，又作为反应物生成顺式和反式酰胺I-14a和I-14b，后经柱层析得到顺式产物I-14a，I-14a再在哌啶和DMF中脱去保护基而关环生成他达拉非。
图4为合成他达拉非的路线三
4.路线四
该路线以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，在异丙醇中与胡椒醛发生P-S反应，由于顺式产物I-15a在异丙醇中溶解度低于反式产物，随着反应的进行，顺式产物逐渐饱和析出，反式产物在溶液中发生逆P-S反应，分解为原料，然后经P-S反应重新生成顺式和反式的混合物，顺式由于饱和继续析出，这个过程不断进行，直至原料消耗完毕（称为CIAT过程）。把沉淀滤出，用HPLC分析显示反式四氢咔啉盐酸盐小于3%，过滤即可得到顺式四氢咔啉化合物I-15a，再经过两步反应得到他达拉非，总收率83%。
图5为合成他达拉非的路线四
5.路线五
该路线以D-色氨酸甲酯盐酸盐为原料，在浓盐酸的催化下在甲醇溶液中与胡椒醛反应生成顺式I-15a和反式I-15b四氢咔啉，过滤即可得到顺式产物I-15a，再用NaHCO3作缚酸剂与氯乙酰氯反应得到化合物I-4，化合物I-4在氯仿中与过量的甲胺回流反应，过滤即可得到得到终产品他达拉非。此路线中的CIAT过程，张利用了盐酸作为催化剂，甲醇和水作为CIAT的溶剂，反应完毕后过滤即得到了顺式四氢咔啉产物，综合收率53%。
图6为合成他达拉非的路线五
6.路线六
以D-色氨酸甲酯为原料，与甲胺反应，提前引入甲胺生成I-16，再与胡椒醛反应生成顺式和反式异构体I-17a和I-17b，过滤即可得到顺式产物I-17a，后再经过两步反应即可得到他达拉非，总收率13%。
图7为合成他达拉非的路线六
7.路线七
以D-色氨酸甲酯为原料，在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中，与胡椒醛发生P-S反应，反应完毕后碱化得到顺式和反式四氢咔啉I-3a和I-3b，再将I-3a和I-3b在盐酸溶液中加热，盐酸催化，水作为溶剂发生CIAT过程，反应完毕后过滤即可得到顺式四氢咔啉I-15a，在经过两步反应即可得到他达拉非，总收率:64%。
图8为合成他达拉非的路线七
[1]陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.
[2]周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.第402页.
[3]https://www.jianke.com/product/10868.html
[4]钱彭飞. 他达拉非的合成工艺及有关物质研究[D].苏州大学,2016.
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