[4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮性质、用途与生产工艺
KW-2449是一种多靶点抑制剂，最有效作用于Flt3，IC50为6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A适度有效；对PDGFRβ， IGF-1R， EGFR没有抑制效果。Phase 1。
KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制剂，用于治疗白血病患者。KW-2449作用于携带FLT3突变的白血病细胞，通过抑制FLT3激酶，而有效抑制生长，导致磷酸化的-FLT3/STAT5下调,细胞周期停在 G1期，和细胞凋亡。KW-2449口服处理 FLT3突变的移植瘤模型，显著抑制肿瘤生长，具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病，诱导磷酸化的组蛋白 H3降低, 细胞周期停在G2/M,和细胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病，通过同时下调BCR/ABL 和Aurora 激酶而释放阻力。人血浆蛋白，如α1-酸性糖蛋白，不会影响KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多种 类型白血病，有效抑制生长。KW-2449作用于携带 FLT3突变和抗Imatinib突变的白血病患者，具有显著活性，且临床研究也获得授权。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度，这种作用存在剂量依赖性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 为 4 nM。另一方面, KW-2449即使浓度为1 μM时，对 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多种丝/苏氨酸激酶没有作用效果。KW-2449 作用于表达FLT3/ITD的白血病细胞和FLT3/KDM激活的以及过表达野生型FLT3的白血病细胞，都有效抑制生长。与抑制生长相一致, KW-2449作用于MOLM-13细胞，抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。而且, KW-2449提高G1期百分数，而降低S期百分数导致凋亡细胞数增高。 KW-2449 可以使组成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化，而不抑制白血病细胞增殖。 KW-2449迅速被吸收，并转化为一个主要的代谢产物M1。临床前期研究显示单胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449转化为其主要代谢产物M1。KW-2449通过抑制FLT3/ITD而调节细胞毒性。KW-2449是FLT3抑制剂，诱导下游靶点STAT5受抑制。 KW2449与HDACIs协同作用于Ph
+ CML细胞，诱导凋亡，这种作用存在时间和浓度依赖性。KW2449作用于CML细胞，协同增强Vorinostat/SNDX275 杀伤力。KW-2449对另外的抗IM Bcr/Abl
+的白血病细胞具有活性。KW2449作用于nocodozole处理的K562细胞，适度降低组蛋白 H3 磷酸化, 组蛋白是Aurora B活性指示剂。
KW-2449口服处理给药MOLM-13移植瘤模型，处理14天，具有显著的抗癌效果，这种作用存在剂量依赖性。
Investigated as a FLT3 inhibitor in clinical trials, with others in early development.
KW-2449是一种多靶点抑制剂，最有效作用于Flt3，IC50为6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A适度有效；对PDGFRβ， IGF-1R， EGFR没有抑制效果。Phase 1。
| Target | Value |
FLT3 (D835Y)
(Cell-free assay)
|
1 nM
|
Abl (T315I)
(Cell-free assay)
|
4 nM
|
FLT3
(Cell-free assay)
|
6.6 nM
|
Abl
(Cell-free assay)
|
14 nM
|
FGFR1
(Cell-free assay)
|
36 nM
|
KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制剂，用于治疗白血病患者。KW-2449作用于携带FLT3突变的白血病细胞，通过抑制FLT3激酶，而有效抑制生长，导致磷酸化的-FLT3/STAT5下调,细胞周期停在 G1期，和细胞凋亡。KW-2449口服处理 FLT3突变的移植瘤模型，显著抑制肿瘤生长，具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病，诱导磷酸化的组蛋白 H3降低, 细胞周期停在G2/M,和细胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病，通过同时下调BCR/ABL 和Aurora 激酶而释放阻力。人血浆蛋白，如α1-酸性糖蛋白，不会影响KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多种 类型白血病，有效抑制生长。KW-2449作用于携带 FLT3突变和抗Imatinib突变的白血病患者，具有显著活性，且临床研究也获得授权。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度，这种作用存在剂量依赖性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 为 4 nM。另一方面, KW-2449即使浓度为1 μM时，对 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多种丝/苏氨酸激酶没有作用效果。KW-2449 作用于表达FLT3/ITD的白血病细胞和FLT3/KDM激活的以及过表达野生型FLT3的白血病细胞，都有效抑制生长。与抑制生长相一致, KW-2449作用于MOLM-13细胞，抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。而且, KW-2449提高G1期百分数，而降低S期百分数导致凋亡细胞数增高。 KW-2449 可以使组成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化，而不抑制白血病细胞增殖。 KW-2449迅速被吸收，并转化为一个主要的代谢产物M1。临床前期研究显示单胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449转化为其主要代谢产物M1。KW-2449通过抑制FLT3/ITD而调节细胞毒性。KW-2449是FLT3抑制剂，诱导下游靶点STAT5受抑制。 KW2449与HDACIs协同作用于Ph
KW-2449口服处理给药MOLM-13移植瘤模型，处理14天，具有显著的抗癌效果，这种作用存在剂量依赖性。
[4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮
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