罗伐他汀性质、用途与生产工艺
罗伐他汀，又名瑞舒伐他汀，Crestor，是一种全合成的具有高度肝选择性的 β-羟基-β-甲基戊酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制药，通过抑制内源性胆固醇的合成，可以明显降低血清胆固醇的含量，同时还能降低低密度脂蛋白一胆固醇( L D L一C)、总胆固醇和载脂蛋 白(apo)B 的水平，升高高密度脂蛋白一胆固醇 ( HDL一C)的水平，具有抗动脉粥样硬化的作用，对原发性高胆固醇血症及混合性高胆固醇血症等各种类型的血脂异常均有效，其耐受性良好，不良反应轻微。
罗伐他汀虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分, 但其分子的其余结构却与其它同类药物迥异, 其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现较低的亲脂性。 这意味着其被动扩散能力较低, 难于进入非肝细胞。 但它却可以通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入, 具有选择性分布并作用于肝中 HMG-CoA 还原酶的特点。 同时其结构的相对水溶性性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素 P450广泛代谢的缺陷, 与其他的药物相互作用机率大大降低。
图1为罗伐他汀结构式
1.降血脂作用
罗伐他汀降血脂作用明显 , 一般他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)的水平为 17% ～ 54%。而罗伐他汀的Ⅱ期临床试验结果表明, 剂量为80 mg时, 其降 LDL-C达 65%, 是目前他汀类药物中疗效最好的。罗伐他汀可以增加 LDL受体的数量。 在人肝细胞瘤中, 罗伐他汀提高LDL受体的mRNA量比普伐他汀约多10倍。
2.对肝细胞的选择性作用
源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因, 而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的。 罗伐他汀的主要作用部位是肝脏, 从抑制固醇合成看,该药对大鼠肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高, 并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。 通过主动吸收过程, 罗伐他汀被吸收到肝细胞中, 它在大鼠肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高 1000倍。
3.抗动脉粥样硬化作用
罗伐他汀能降低血脂 , 减少脂质浸润和泡沫细胞形成, 对延迟动脉粥样硬化有利;该药还可通过阻断羟甲基戊二酸通路, 特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块,延缓动脉粥样硬化的发生、发展。
罗伐他汀是两个具有最强的亲水性的他汀类药物之一, 它除了具有他汀类药物共有的有效基团二羟基庚酸部分外, 还存在极性的甲磺氨基, 呈现出较低的亲脂性。 罗伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力低, 难于进入非肝细胞, 但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入。 一项使用罗伐他汀 20～ 80 mg的健康男性志愿者进行的 3项随机、安慰药对照、双盲试验表明, 剂量与血浆最大血药浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积 (AUC0 ～ 24)均呈线性关系。 给予罗伐他汀40 mg· d-1, 7 d后发现, 稳态时的 Cmax为 37.0 μg· L-1, tmax为 3h, t1/2为 20.8 h, AUC0 ～ 24为 256 μg· h· L-1。 小规模非盲试验显示, 该药的药动学不受年龄、性别和用药时间的影响。 在一项非盲、随机、交叉试验中, 21例健康志愿者在 7:00或 18:00使用罗伐他汀 10 mg, 共 14 d, 没有观察到随用药时间的不同而产生具有统计学意义的 Cmax和 AUC0～ 24差别。 在 6例健康男性志愿者中, 口服放射性标记的罗伐他汀 20 mg, 有 90%出现在大便中, 10%随尿排出。 在大便中, 92%为原型化合物, 8%为代谢物, 表 明该 药 主要 以原 型排 泄。 罗伐 他 汀主 要 通过CYP2C9和 CYP2C19代谢而不通过 CYP3A4同工酶代谢, 这意味着与通过 CYP3A4同工酶代谢的其他降脂药的相互作用降低, 从而降低了发生不良反应的可能性。
临床上用于原发性高胆固醇血症、家族性高胆 固醇血症及其它原因引起的脂质紊乱的治疗。
有关罗伐他汀的概述、结构特征、临床应用、药理作用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-02）
本品安全性和耐受性是他汀类药中最好的一种。使用罗伐他汀647例患者出现不良反应比例与安慰剂比例相似(55%：53%)。在 2579名患者使用罗伐他汀常见不良反应为咽炎(12.2%)、疼痛(6.7%)、头痛(6.6%)、流感样综合征(5.3%)、肌痛(5.1%)。与普伐他汀、阿伐他汀和辛伐他汀类似。本品增加剂量并不增加不良反应。临床上未出现ALT (大于3倍正常上限)或肌磷酸激酶 (CPK，大于10倍正常上限)异常。
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