头孢地嗪钠性质、用途与生产工艺
头孢地嗪钠(cefodizime disodium，CDZM)，化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基) 乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，是德国Hoechst公司研发的第三代头孢菌素类抗菌药，除具有其他三代头抱相似的抗菌作用外, 最大的特点是具有生物反应调节作用, 能增强巨噬细胞功能, 天然杀伤细胞功能, B淋巴细胞应急性, 以及诱导白细胞介素和干扰素产生的作用，同时还具有调节、增强人体的免疫功能。因而可以作为免疫增强剂用于癌症的辅助治疗。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
免疫调节作用及其与防御感染的免疫系统中的不同成分均有刺激作用, 增强免疫参数如巨噬细胞功能, B 淋巴细胞应答性和迟缓过敏性, 修复天然杀伤细胞和I 型的白细胞介素及干扰素的产生, 各种免疫的调节作用与母核3 位上琉唾哇侧链相关。各种研究证明, CDZM与吞噬细胞系有强的协同杀菌作用, 并提高CD4淋巴细胞数, 使CD4/CD8。淋巴细胞比例恢复正常, 低剂量(0.001 ~0.1mg/kg) 比高剂量(1~ 20mg/kg) 更有效。CDZM在l~10mg/L 时能使糖尿病患者的中性细胞化学诱导指数明显恢复, 从0.1上升到2.7 而高浓度(100 mL/L)则不能改。
CDZM口服, 须经胃肠外给药。肌肉注射, 静脉推注或静脉滴注均可。肌注后约1h 达血峰浓度, 静注和肌注两者的AUC几乎相同, 说明肌注途径具高的生物利用度(F=98 %) , 当CDZM在血清浓度为12.5~100mg/L 时, 蛋白结合率为8 %, 肾清除率占总清除率70 %~80 %, 相反长期给药未见蓄积作用, 组织及体液内分布良好, 血清清除半衰期为tl/2 β2.5h, tl/2 γ4.0h,治疗浓度维持时间约10~16h, 体内不代谢, 以原形经肾小球滤过, 70 %~80 % 的药物在48h 内由尿中排出, 对健康老年人(平均年龄75岁)CDZM的半衰期较年轻人长, 但药物分布浓度并不改变, 因此不需调整剂量。当肾损害时, 每天使用剂量与病人年龄无关, 而取决于肾功能受损程度, 严重肾损害病人(肌酸醉廓清率<30 mL/min 需要调整剂量, 一般减少正常量的一半。
1.用(6R,7R)-3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA，2)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(3)，然后硅烷保护的3与2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(AE)的对甲苯磺酸酐反应，最后成盐得到本品，本工艺路线主要缺陷是：AE的混合酸酐制备温度较低，杂质较多，操作复杂，且用大孔树脂提纯，因此不适合工业化生产。
2.头孢噻肟酸或头孢噻肟钠与MMTA在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸，然后成钠盐生成本品。该路线虽然工艺简单，但原料头孢噻肟酸或头孢噻肟钠本身就是一种头孢类药物，价格昂贵，只适用于生产该原料的生产厂家生产头孢地嗪钠。
3.以7-ACA、AE活性酯[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯]为主要原料，生产1的合成工艺(见图1)。
图1为头孢地嗪钠的合成路线
(1)7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(3)的合成
在1000mL反应瓶中加入蒸馏水(500mL)、2(54.4g，0.2mol)和MMTA(41.4g，0.22mol)，用30%氢氧化钠溶液调pH6.5，升温至80℃反应2h。反应完毕降温至30℃，加活性炭同温搅拌脱色30min，过滤，脱色液盐酸调pH3.8，搅拌1h，过滤，40℃真空干燥，得类白色结晶粉末3。
(2)头孢地嗪酸(4)的合成
在500mL反应瓶中加入二氯甲烷(300mL)，室温边搅拌边加入3(40.1g，0.1mol)、六甲基二硅胺烷(27g，0.2mol)和AE活性酯(42g，0.12mol)，同温度反应6h，加入水(200mL×3)萃取，合并水层，活性炭脱色。过滤，滤液用盐酸调pH3.5，过滤，用水(50mL)洗涤，40℃真空干燥，得类白色结晶4。
(3)头孢地嗪钠(1)的合成
在1000mL反应瓶中加入95%乙醇(375mL)，降温至15~20℃，加入4(58.5g，0.1mol)和三乙胺(20.2g，0.2mol)加毕，滴加异辛酸钠溶液调pH8.0，搅拌30min，继续慢慢搅拌2h，析出结晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶1。
临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
Cefodizime Sodium是第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱活性，对多数beta-lactamases稳定。
头孢地嗪钠
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