米屈肼性质、用途与生产工艺
米屈肼(又称THP，MET-88和mildronate)是一种新型心脏保护药，是由拉托维亚有机合成所首先研制开发的具有全新结构的化合物，1989年由Grindeks公司首次在前苏联上市销售，目前在拉罗维亚，俄罗斯，乌克兰，白俄罗斯，阿塞拜疆，亚美尼亚，摩尔多瓦，立陶宛等15个国家上市，该药是肉毒碱的结构类似物，可与肉毒碱竞争γ-三甲氨基丁内盐羟化酶，减少细胞中游离肉毒碱及长链乙酰肉毒碱浓度，因此可抑制肉毒碱依赖性的脂肪酸氧化过程。
目前，临床常用的传统治疗心肌缺血的药物有下述几类：硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及降血脂类等。它们的作用机制主要是松弛血管平滑肌，使血管平滑肌和冠状动脉扩张，降低心肌耗氧量及降低血脂。因冠心病病人的死亡率仍然居高不下。心肌缺血再灌注时的代谢紊乱一直受到医药工作者的高度关注，近年来，改善心肌代谢的药物在抗心肌缺血再灌注性损伤方面的作用受到诸多学者的重视。米曲肼作用部位在线粒体，在细胞水平改善心肌能量代谢。鉴于此类药与其它抗心肌缺血药的明显区别，亦称之为细胞抗缺血药。
图1为米屈肼化学结构式。
1、米屈肼可改善心肌细胞的能量代谢过程，抑制肉毒碱依赖性脂肪酸氧化，强化细胞内糖代谢，通过无氧酵解给组织提供能量，改善心肌缺血、缺氧症状，可与其它药物（如血管扩张药、利尿药等）联合用于缺血性心脏病的治疗。
2、米屈肼可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗。
3、该药通过改善脂肪代谢过程，可提高人们的工作能力，缓解心理和生理过度紧张综合症，运动员在训练及比赛过程中服用该药可提高运动成绩。
4、消除慢性酒精中毒病人戒断综合症发作期间对其神经系统的功能性损害，另外该药还可改善因营养障碍而导致的视网膜血管病变。
5、膜保护作用：心机缺血时引起心肌细胞的紧张反应，使线粒体内脂肪酸分解增加，细胞中脂肪酸代谢物堆积，细胞膜装置遭到破坏，细胞内Ca++增加。
6、能量优化作用：米屈肼可减少长链酰基肉毒碱的堆积，从而可抑制肉毒碱依赖的脂肪酸氧化，使缺氧心肌的能量代谢从脂肪酸氧化转化为更有利的葡萄糖氧化，即促使糖酵解途径的厌氧性氧化，故本品具有抗缺氧效用和心脏保护活性。
7、对能量代谢酶的影响：米屈肼还能阻止异丙肾上腺素诱导加强的血中乳酸脱氢酶（心肌特异同工酶）肝脏异生活性，防止肌酸磷酸激酶活性的增加。
8、对肉毒碱排泄的影响：另有研究表明，米屈肼在体内除竞争性抑制丁酸甜菜碱羟化酶，阻断肉毒碱的生物合成外，还竞争性的影响肉毒碱在肾脏的重吸收。
9、对缺血心脏的保护：在心肌缺血区域，阻塞的前降支不仅降低了组织水平的ATP、ADP和肌磷酸，还增加了组织水平的AMP和乳酸盐，降低能荷潜势的价值。实验结果表明米屈肼可抑制脂肪酸的β-氧化从而对缺血心肌的能量代谢是非常有利的。
本信息由Chemicalbook晓楠编辑（2015-08-20）。
心血管疾病-稳定性心绞痛，慢性心力衰竭，心肌病，功能性心血管系统故障；急性和慢性局部缺血发作；高负荷生理和心理情绪下工作能力降低；脑血管疾病、脑部损伤和脑炎后的恢复期。酒精戒断症状。
Mildronate (Meldonium, MET-88, Quaterin) 是一种γ-丁酰甜菜碱(GBB)羟化酶介导的L-肉碱生物合成的抑制剂，并且可以作为肾脏肉毒碱重吸收的竞争性抑制剂。
| Target | Value |
|
GBB hydroxylase
|
Mildronate (40 μM)抑制γ-丁酰甜菜碱羟化酶与γ-丁酰甜菜碱的反应，K
m
和V
max
分别为36.8 μM和0.08 nmol/min/mg蛋白质。
Mildronate对大鼠口服给药10天(150毫克/千克)使心肌游离肉碱和长链酰基肉碱的含量分别减少63.7%和74.3%。Mildronate治疗(100 毫克/千克，口服)后给药异丙肾上腺素，与只给药异丙肾上腺素的大鼠相比，游离肉碱浓度降低48.7％。Mildronate优先给药能够有效保护心肌免受异丙肾上腺素诱导的ATP含量和心肌能量电荷的变化带来的损伤，也会防止肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶活性的升高。在小鼠心脏中，Mildronate (200毫克/千克)长期治疗显著增加35%胰岛素刺激的糖摄取，并增加葡萄糖转运蛋白4(1.7倍增加)，己糖激酶II (2.1倍增加)，胰岛素受体蛋白质(2.5倍增加)和肉毒碱棕榈酰转移酶IA (2.2倍增加)的表达。Mildronate长期治疗，统计学上显著减少供给状态的血糖，使其从6 mM减少为5 mM。Mildronate降低小鼠脑组织中叠氮胸苷诱导的改变。Mildronate (50毫克/千克)使增加的半胱天冬酶-3，细胞凋亡易感蛋白(CAS)和iNOS的表达正常化。Mildronate也会使细胞色素C氧化酶(COX)的表达的改变正常化，并减少神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和细胞浸润的表达。Mildronate在2型糖尿病的Goto-Kakizaki大鼠实验模型中表现出保护作用。Mildronate (200 毫克/千克)治疗同时降低给予食物和禁食状态的血糖。Mildronate强烈抑制果糖胺的积累和疼痛敏感性的损失(减少75%)，也会改善增强的Goto-Kakizaki大鼠主动脉环对苯肾上腺素的收缩反应。此外，在Mildronate处理的心脏中，心肌梗塞的坏死区域显著减少30%。
米屈肼
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