クロロキン 化学特性,用途語,生産方法
性質
クロロキンは白色の結晶性の粉末で、苦味があり、無臭の物質です。水にほとんど溶けませんが、酸性条件下では溶解度が上昇します。アルコールやジクロロメタン、およびアセトンなどの有機溶媒には容易に溶解します。融点は250°C以上、沸点は約455°Cです。クロロキンは塩基性であり、pKaは8.4です。
光に対しては比較的不安定で、光や酸化剤による分解を受けます。また、空気に曝露されることで劣化する傾向があるため、保管する際は密閉できる遮光容器が必要です。
そのほか、物薬物相互作用を有するため、臨床使用時には注意が要されます。例えば、胃酸分泌を抑制する制酸剤はクロロキンの吸収率を低下させる恐れがあり、アンピシリンはクロロキンとの併用により血中濃度が低下する可能性が示唆されています。
クロロキンは、腸から急速に吸収されるため、副作用や過剰接種による症状は一般的に1時間以内に現れます。過剰摂取した場合の死亡リスクは約20%と言われており、眠気や視覚変化、発作、呼吸停止、心室細動や低血圧など症状が見られます。クロロキンは人間以外にも、水族館での原虫感染症や、農場での鶏マラリアなど広く利用されている例があります。
解説
抗マラリア剤、膠原(こうげん)病治療剤で、リン酸クロロキンが用いられる。1930年代にマラリアの治療および予防の目的で開発されたが、その後、結節性紅斑(こうはん)やリウマチ性関節炎などの膠原病に有効なことがわかり、抗マラリア剤としてよりむしろ膠原病治療剤として繁用された。しかし、連用により視野狭窄(きょうさく)という不可避的な副作用が発現し、1975年（昭和50）日本では製造、販売が中止されたが、外国では市販されている。抗マラリア作用はキニーネの十数倍から数十倍も強力で、赤血球外のマラリア原虫には作用しないが、赤血球内の繁殖体には強く作用し、熱帯熱マラリアはこれでほとんどが治癒する。なお、最近はクロロキン耐性をもつ熱帯熱マラリアが出現している。
構造
クロロキンは、塩基性の有機化合物で、化学式はC18H26ClN3で、分子量は319.9g/molです。塩基性キノリン化合物の1種で、その構造は天然の抗マラリア薬であるキニーネに類似しています。
キニーネを元構造とするキナクリンをもとに、構造最適化を行って開発が進められた薬剤です。末端にピペラジン構造を模した官能機を持つ側鎖を有しており、この側鎖はクロロキンの生物学的活性に重要な役割を果たしています。
クロロキンは、塩酸や硫酸などの酸と反応して塩を形成します。医薬品として市販される場合は、一般的に塩酸塩やリン酸塩が用いられます。光学異性体を持たないため、単一の分子構造を持ちます。
また、紫外線スペクトルや赤外線スペクトルを含むさまざまな分析技術によって、クロロキンの構造を特定することが可能です。
合成
クロロキンの製造方法
クロロキンの工業的な製造方法はいくつか存在します。
一例として、リン酸クロロキンの製造方法を以下に示します。
反応工程は大きく分けて、4,7-ジクロロキノリンの調製と、1-ジエチルアミノ-4-アミノペンタンの縮合、リン酸塩化のの３つからなります。
- キノリンを塩化チオニルで処理し、4-クロロキノリンを得たのち、得られた4-クロロキノリンを塩素ガスでさらに塩素化し、4,7-ジクロロキノリンとします。
- そこに1-ジエチルアミノ-4-アミノペンタンを加熱条件下縮合し、クロロキンを得ることができます。
- 得られたクロロキンをリン酸と反応させ、保存安定性に優れたリン酸クロロキンを得ます。
用途
抗マラリア薬の一。抗炎症作用もあるのでリウマチなどにも用いられたが、視覚障害などの副作用があり、日本では昭和50年（1975）に製造・販売中止。
効能
抗マラリア薬, 抗アメーバ薬
説明
Chloroquine is the most effective of the hundreds of 4-aminoquinolines synthesized and tested
during World War II as potential antimalarials. Structure–activity relationships demonstrated that
the chloro at the 8-position increased activity, whereas alkylation at C-3 and C-8 diminished
activity. The replacement of one of its N-ethyl groups with an hydroxyethyl produced hydroxychloroquine, a compound with reduced toxicity that is rarely used today except in cases of
rheumatoid arthritis.
化学的特性
solid
使用
Chloroquine used in the treatment of malaria and MDR-strains. It is a COVID19-related research product.
適応症
Chloroquine (Aralen) is one of several 4-aminoquinoline
derivatives that display antimalarial activity.
Chloroquine is particularly effective against intraerythrocytic
forms because it is concentrated within the parasitized
erythrocyte. This preferential drug accumulation
appears to occur as a result of specific uptake
mechanisms in the parasite. Chloroquine appears to
work by intercalation with DNA, inhibition of heme
polymerase or by interaction with Ca++–calmodulinmediated
mechanisms. It also accumulates in the parasite’s
food vacuoles, where it inhibits peptide formation
and phospholipases, leading to parasite death.
定義
ChEBI: An aminoquinoline that is quinoline which is substituted at position 4 by a [5-(diethylamino)pentan-2-yl]amino group at at position 7 by chlorine. It is used for the treatment of malaria, hepatic amoebiasis, lupus erythematosus, light-sensitive skin erupti
ns, and rheumatoid arthritis.
世界保健機関（WHO）
Chloroquine, a 4-aminoquinoline derivative, was introduced in the
1940s for the treatment and prophylaxis of malaria. It was subsequently found to be
effective in higher and prolonged dosage in the treatment of lupus erythematosus,
rheumatoid arthritis and nephritis. In the early 1970s its use in these latter conditions was largely discontinued when it was found that prolonged daily
administration at high dosage was associated with cases of retinopathy resulting
from local deposition of the compound. Chloroquine however remains a valuable
drug. It can be used continuously at the dosages required for malaria prophylaxis
for as long as five years without risk of undue accumulation and it is included in
the WHO Model List of Essential Drugs for both its antimalarial and antiamoebic
activity.
(Reference: (WHTAC1) The Use of Essential Drugs, 2nd Report of the WHO Expert
Committee, 722, , 1985)
抗菌性
Chloroquine accumulates 300-fold in infected erythrocytes
and acts against the early erythrocytic stages of all four species
of Plasmodium that cause human malaria. It is also active
against the gametocytes of P. vivax, P. ovale and P. malariae,
but not against the hepatic stages or mature erythrocytic
schizonts
and merozoites.
獲得抵抗性
Resistance of P. falciparum is widespread and has become a
major problem. The mechanism appears to be either decreased
uptake or increased efflux of the drug by the parasite,
or both.
Changes in genes encoding a P-glycoprotein homolog, Pfmdr1,
and another putative transporter, Pfcrt, are associated with resistance.
Reversal of resistance with, for example, verapamil or
probenecid has been demonstrated in experimental models, but
human trials have been disappointing. Chloroquine-resistant P.
vivax has been reported in South America and South East Asia.
危険性
Toxic by ingestion. Questionable carcinogen.
使用用途
クロロキンは主に医薬品分野で、抗マラリア薬として使用されています。同じく抗マラリア薬として使用されているの構造をもとに開発された薬剤で、キニーネの十数倍から数十倍も抗マラリア作用が強いとされています。
クロロキンは、特に病原体が耐性を持つプラスモジウム・ファルシパルム種に感染した患者に対して有効です。そのほか、全身性エリテマトーデスやリウマチ関節症状など、自己免疫疾患に対する治療にも使用されることがあり、多岐に渡る症例に用いられます。
しかし、クロロキンが自己免疫疾患に対してどのような作用機序で効果を及ぼしているのかについては十分に明らかになっておらず、現在も研究が進められています。
応用例（製薬）
A synthetic 4-aminoquinoline, formulated as the phosphate
or sulfate for oral administration and as the hydrochloride or
sulfate for parenteral use. The salts are soluble in water.
作用機序
The absorption of chloroquine from the gastrointestinal
tract is rapid and complete. The drug is distributed
widely and is extensively bound to body tissues,
with the liver containing 500 times the blood concentration.
Such binding is reflected in a large volume of distribution
(Vd). Desethylchloroquine is the major
metabolite formed following hepatic metabolism, and
both the parent compound and its metabolites are
slowly eliminated by renal excretion.The half-life of the
drug is 6 to 7 days.
薬物動態学
Oral absorption: 80–90%
C
max 300 mg oral: 0.25 mg/L after 1–6 h
Plasma half-life: c. 9 days (mean)
Volume of distribution: 200 L/kg
Plasma protein binding: 50–70%
There is extensive tissue binding and a high affinity for melanin-
containing tissues. Chloroquine is extensively metabolized
to a biologically active monodesethyl derivative that
forms about 20% of the plasma level of the drug. The mean
elimination half-life results from an initial phase (3–6 days),
a slow phase (12–14 days) and a terminal phase (40 days).
Renal clearance is about 50% of the dose.
臨床応用
The drug is effective against all four types of malaria
with the exception of chloroquine-resistant P. falciparum.
Chloroquine destroys the blood stages of the infection
and therefore ameliorates the clinical symptoms
seen in P. malariae, P. vivax, P. ovale, and sensitive P. falciparum
forms of malaria. The disease will return in P.
vivax and P. ovale malaria, however, unless the liver
stages are sequentially treated with primaquine after
the administration of chloroquine. Chloroquine also can
be used prophylactically in areas where resistance does
not exist. In addition to its use as an antimalarial,
chloroquine has been used in the treatment of rheumatoid
arthritis and lupus erythematosus,
extraintestinal amebiasis, and photoallergic reactions.
副作用
Minor side effects such as dizziness, headache, rashes, nausea
and diarrhea are common. Pruritus occurs in up to 20%
of Africans taking chloroquine. Long-term treatment can
induce CNS effects and cumulative dosing over many years
may cause retinopathy. Rarely, photosensitization, tinnitus
and deafness have occurred.
環境運命予測
The exact mechanism of action of CQ and HCQ is not
completely understood but involves inhibition of DNA and
RNA polymerase. They are also direct myocardial depressants
that impair cardiac conduction through membrane stabilization.
It is unclear how they work in autoimmune diseases.
クロロキン 上流と下流の製品情報
原材料
準備製品