コリスチン硫酸塩 化学特性,用途語,生産方法
外観
白色～うすい褐色, 粉末
溶解性
水に溶ける。
用途
塩基性の陽イオン性界面活性剤であり、細胞質膜を傷害することにより殺菌的に作用する。グラム陰性菌に対して優れた抗菌作用を示し、緑膿菌感染症や細菌性赤痢に対して有効。腎毒性、神経毒性が強いが、多剤耐性グラム陰性桿菌に対する最終手段として用いられる。
効能
抗生物質, 細胞膜機能阻害薬
確認試験
(１) 本品20mgを水2mLに溶かし，水酸化ナトリウム試液
0.5mLを加え，振り混ぜながら硫酸銅(Ⅱ)試液5滴を加える
とき，液は紫色を呈する．
(２) 本品50mgを薄めた塩酸(1→2)10mLに溶かし，この液1mLを加水分解用試験管に密封し，135℃で5時間加熱する．
冷後，開封し，塩酸臭がなくなるまで蒸発乾固し，残留物を
水0.5mLに溶かし，試料溶液とする．別にL－ロイシン，L－
トレオニン，フェニルアラニン及びL－セリン20mgずつを
量り，それぞれを水に溶かして10mLとし，標準溶液(1)，標
準溶液(2)，標準溶液(3)及び標準溶液(4)とする．これらの液
につき，薄層クロマトグラフィー〈2.03〉により試験を行う．
試料溶液，標準溶液(1)，標準溶液(2)，標準溶液(3)及び標準
溶液(4)1μLずつを薄層クロマトグラフィー用セルロースを
用いて調製した薄層板にスポットする．次に1－ブタノール
／酢酸(100)／水／ピリジン／エタノール(99.5)混液(60：
15：10：6：5)を展開溶媒として約10cm展開した後，薄層
板を105℃で10分間乾燥する．これにニンヒドリン試液を均
等に噴霧した後，110℃で5分間加熱するとき，試料溶液か
ら得た主スポットの数は3個で，試料溶液から得た2個の主
スポットのR f値は，標準溶液(1)及び標準溶液(2)から得たそ
れぞれのスポットのR f値と等しく，試料溶液から得た上記
の主スポット以外の主スポットのR f値は0.1である．また，
試料溶液から得たスポットには標準溶液(3)及び標準溶液(4)
から得たそれぞれのスポットに対応するスポットを認めない．
(３) 本品の水溶液(1→20)は硫酸塩の定性反応(1)〈1.09〉を
呈する．
定量法
次の条件に従い，抗生物質の微生物学的力価試験法
〈4.02〉の円筒平板法により試験を行う．
(ⅰ) 試験菌 Escherichia coli NIHJを用いる．
(ⅱ) 培地 ペプトン10.0g，塩化ナトリウム30.0g，肉エキ
ス3.0g及びカンテン15.0gを水1000mLに溶かし，水酸化ナ
トリウム試液を加えて滅菌後のpHが6.5～6.6となるように
調整した後，滅菌し，種層用カンテン培地及び基層用カンテ
ン培地とする．
(ⅲ) 標準溶液 コリスチン硫酸塩標準品を乾燥し，その約
1000000単位に対応する量を精密に量り，pH6.0のリン酸塩
緩衝液に溶かして正確に10mLとし，標準原液とする．標準
原液は10℃以下に保存し，7日以内に使用する．用時，標準
原液適量を正確に量り，pH6.0のリン酸塩緩衝液を加えて
1mL中に10000単位及び2500単位を含む液を調製し，高濃
度標準溶液及び低濃度標準溶液とする．
(ⅳ) 試料溶液 本品を乾燥し，その約1000000単位に対応
する量を精密に量り，pH6.0のリン酸塩緩衝液に溶かして正
確に10mLとする．この液適量を正確に量り，pH6.0のリン
酸塩緩衝液を加えて1mL中に10000単位及び2500単位を含
む液を調製し，高濃度試料溶液及び低濃度試料溶液とする．
純度試験
(１) 硫酸 本品を乾燥し，その約0.25gを精密に量り，水
に溶かし，アンモニア水(28)を加えてpH11に調整した後，
水を加えて100mLとする．この液に0.1mol/L塩化バリウム
液10mLを正確に加え，更にエタノール(99.5)50mLを加えて
0.1mol/Lエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム液で
滴定〈2.50〉するとき，硫酸(SO4)の量は16.0～18.0％である
(指示薬：フタレインパープル0.5mg)．ただし，滴定の終点
は，液の青紫色が無色に変わるときとする．
0.1mol/L塩化バリウム液1mL＝9.606mg SO4
(２) 類縁物質 本品50mgを水10mLに溶かし，試料溶液
とする．この液1mLを正確に量り，水を加えて正確に50mL
とし，標準溶液とする．これらの液につき，薄層クロマトグ
ラフィー〈2.03〉により試験を行う．試料溶液及び標準溶液1
μLずつを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルを用いて調
製した薄層板にスポットする．次に，ピリジン／1－ブタノ
ール／水／酢酸(100)混液(6：5：4：1)を展開溶媒として約
10cm展開した後，薄層板を100℃で30分間乾燥する．これ
にニンヒドリン・ブタノール試液を均等に噴霧した後，
100℃で約20分間加熱するとき，試料溶液から得た主スポッ
ト以外のスポットは，標準溶液から得たスポットより濃くな
い．
乾燥減量
6.0％以下(1g，減圧，60℃，3時間)．
使用上の注意
不活性ガス封入
化学的特性
White or almost white, hygroscopic powder.
使用
Colistin sulfate A Polymyxin potent antibiotic and apoptosis inducer. This compound induces apoptosis through interaction with the cytoplasmic membrane. Colistin is a key microbiological component in Colistin Oxolinic Acid Blood Agar utilized in the cultivation of Aminobacter aminovorans, Bacillus species, Hyphomicrobium species and Methylobacterium species. It is also a critical component is VCN Inhibitor & VCNT Inhibitor growth media used in the isolation of Neisseria species.
抗菌性
All the polymyxins have a similar antibacterial spectrum,
although there are slight quantitative differences in their
activity in vitro. They are inactive against Gram-positive
organisms, but nearly all enterobacteria, except Proteus spp.,
Burkholderia cepacia and Ser. marcescens, are highly susceptible.
The MIC of polymyxin B or colistin sulfate for Esch. coli
and Klebsiella spp. is 0.01–1 mg/L; the corresponding concentration
for Ps. aeruginosa is 0.03–4 mg/L. Bacteroides fragilis is
resistant, but other Bacteroides spp. and fusobacteria are susceptible.
Resistance of V. cholerae eltor to polymyxin B distinguishes
it from the classic vibrio.
The sulfomethyl derivatives are generally 4–8 times less
active than the sulfates, but their activity is difficult to measure
precisely since on incubation they spontaneously decay
to the parent compound, with a corresponding progressive
increase in antibacterial activity.
Binding of polymyxins to the bacterial cell membrane can
increase permeability to hydrophilic compounds, including
sulfonamides and trimethoprim, producing significant synergy.
Synergy with ciprofloxacin is also described. Calcium
ions exert a strong pH-dependent competition for membrane
binding sites, and the presence of calcium and magnesium
ions in certain culture media adversely affects the bactericidal
activity, notably against Ps. aeruginosa.
獲得抵抗性
There is complete cross-resistance between the polymyxins,
but stable acquired resistance in normally susceptible
species is very rare. Adaptive resistance, probably due to
changes in cell-wall permeability, is readily achieved by passage
of a variety of enterobacteria in the presence of the
agents in vitro.
一般的な説明
In 1950, Koyama et al. isolated an antibiotic fromAerobacillus colistinus (B. polymyxa var. colistinus) thatwas given the name colistin (Coly-Mycin S). It was used inJapan and in some European countries for several years beforeit was made available for medicinal use in the UnitedStates. It is recommended especially for the treatment of refractory urinary tract infections caused by Gram-negativeorganisms such as Aerobacter, Bordetella, Escherichia,Klebsiella, Pseudomonas, Salmonella, and Shigella spp.
Chemically, colistin is a polypeptide, reported by Suzukiet al. whose major component is colistin A. They proposedthe structure for colistin A differs from polymyxin B only by the substitution of D-leucine for D-phenylalanine as one of the amino acid fragments inthe cyclic portion of the structure. Wilkinson and Lowehave corroborated the structure and have shown that colistinA is identical with polymyxin E1.
Two forms of colistin have been prepared, the sulfate andmethanesulfonate, and both forms are available for use in theUnited States. The sulfate is used to make an oral pediatricsuspension; the methanesulfonate is used to make an intramuscularinjection. In the dry state, the salts are stable, andtheir aqueous solutions are relatively stable at acid pH from 2to 6. Above pH 6, solutions of the salts are much less stable.
危険性
A poison by ingestion.
応用例（製薬）
Polymyxin B and colistin (polymyxin E); mixtures of sulfates
of polypeptides produced by strains of B. polymyxa and
B. polymyxa var. colistinus. Colistimethate sodium (colistin sulfomethate
sodium). Molecular weights: polymyxin B
1 1203;
polymyxin B
2 1189; colistimethate sodium 1748.
A group of basic polypeptide antibiotics with a side chain terminated
by characteristic fatty acids. Five polymyxins (A–E)
were originally characterized and others have since been
added. Polymyxin B and colistin (polymyxin E) sulfates have
been commercially developed.
By treatment with formalin and sodium bisulfite, five of
the six diaminobutyric acid groups of the polymyxins can be
modified by sulfomethyl groups to form undefined mixtures
of the mono-, di-, tri-, tetra- and penta-substituted derivatives.
Sulfomethyl polymyxins differ considerably in their properties from the parent antibiotics: they are less active
antibacterially, less painful on injection, more rapidly excreted
by the kidney and less toxic. Only colistimethate sodium is
now commercially available for systemic use, but polymyxin
B and colistin sulfates are found as ingredients of several topical
formulations.
臨床応用
Colistimethate sodium
Infections due to Ps. aeruginosa and other Gram-negative rods resistant to
less toxic agents
Cystic fibrosis (inhalation therapy for pseudomonas infection)
Polymyxin B and colistin sulfate
Component of preparations for local application
Superficial infections with Ps. aeruginosa and to prevent the colonization
of burns
Selective decontamination of the gut and as a paste for control of
upper respiratory tract colonization in patients on prolonged mechanical
ventilation (in combination with other agents)
安全性プロファイル
A poison by ingestion,
intraperitoneal, subcutaneous, and
intravenous routes. When heated to
decomposition it emits toxic vapors of NOx
and SOx.
コリスチン硫酸塩 上流と下流の製品情報
原材料
準備製品