背景及概述[1-2]
镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有选择性抑制、能引起镇静和催眠作用的药物，主要包括巴比妥类、苯二氮卓类及一些新型的药物。其中，苯二氮卓类药物较巴比妥类药物副作用小，已经替代了巴比妥类药物，临床上用于镇静、催眠、抗抑郁。依替唑仑是典型的苯二氮卓类药物，不良反应少，可以治疗各种原因引起的睡眠障碍，在临床上具有一定的应用。文献中，依替唑仑(Ⅴ)的合成是以关键中间体5－(2－氯苯基)－7－乙基－1，3－二氢－2H－噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓－2－酮(Ⅲ)经硫化、水合肼制备出肼化物，再与原乙酸三甲酯环合三步反应得以实现［4］。中间体Ⅲ的合成是以2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅰ)为原料，通常采用下述方法加以制备：(1)苄氧羰基甘氨酸保护氨基，然后在HBr－CH3COOH中脱保护，关环；(2)N－邻苯二甲酰甘氨酰氯保护氨基，肼解脱保护，关环；(3)经氯乙酰氯酰化，碘化钠取代，再持续通入干燥的氨气，关环。上述方法存在路线长、制备条件相对苛刻、操作繁琐和收率低等问题。
药理作用[3]
依替唑仑具有较强的镇静、催眠、抗焦虑作用，并有轻度的抗抑郁作用。作用比安定强5～6倍。睡眠脑波显示可明显延长总睡眠时间，对慢波睡眠无影响，并能抑制快动眼睡眠，而无快动眼反跳现象。健康人口服良好，3h后达血浆浓度峰值，t1/2约为6h。反复给药未见蓄积。主要在肝脏代谢，代谢产物为羟基化合物和二羟基化合物以及葡萄糖醛酸化合物，主要从粪便中排出。
用途[3]
依替唑仑用于神经官能症和抑郁症的焦虑、紧张、抑郁、神经衰弱症状和身心疾病(高血压、胃及十二指肠溃疡)、颈椎病、腰痛、肌收缩性头痛的焦虑、紧张、抑郁以及上述疾病引起的睡眠障碍。
不良反应[3]
偶见有呼吸困难、心悸、血压下降、口渴、恶心、嗳气、食欲不振、便秘、腹泻、倦怠感、无力感、肌肉松弛、出汗、排尿障碍，若见有皮疹、荨麻疹等，应停药。罕见浮肿、鼻塞及AST、ALT上升。精神分裂症患者用药后可出现刺激、错乱、困倦、头晕、头痛、头重、步态不稳、言语障碍、失眠酩酊感，少见兴奋、焦躁、震颤、雾视。中途若急剧减量或突然停药，偶见谵妄、震颤、失眠焦虑、幻觉、妄想等戒断症状。罕见痉挛发作。
注意[3]
(1)急性闭角型青光眼、重症肌无力患者和婴幼儿禁用。心脏、肾脏病患者，脑器质性障碍者，孕妇，老年患者和衰弱者应慎用。
(2)哺乳期妇女不得已用药时应停止授乳。
(3)服药期间不宜驾车或从事其他危险性较大的工作。
(4)长期大剂量使用可能产生药物依赖性。
相互作用[3]
与吩噻嗪类、巴比妥类等中枢神经抑制剂、单胺氧化酶抑制剂并用或饮酒可增强本品的作用。
制剂规格[3]
片剂：每片0.5、1mg。细粒剂：1g(每克含主药10mg)。
用法用量[3]
口服：神经官能症、抑郁症每次1mg，每日3次。身心疾病、颈椎病、腰痛、肌收缩性头痛每次0.5mg，每日3次。睡眠障碍睡前一次给药1～3mg。也可根据年龄、症状适当增减剂量，老年患者日剂量最高为1.5mg。
制备[1]
1)2－(氯乙酰胺)－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅱ)的合成
将10.0g(37.6mmol)2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅰ)与6mL三乙胺加入
到装有50mLCH2Cl2的烧瓶中，于0～5℃下缓慢滴加4.7g(41.6mmol)氯乙酰氯，滴毕，反应回流1h。减压蒸除溶剂，粗品分别经饱和NaHCO3溶液、H2O(3×100mL)洗涤，真空干燥，得淡黄色固体Ⅱ13.5g(91.3%)，m.p.100～102℃(文献值：99～100℃)。
2)5－(2－氯苯基)－7－乙基－1，3－二氢－2H－噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓－2－酮(Ⅲ)的合成
将5.5g(15.4mmol)Ⅱ，乌洛托品1.9g(35.5mmol)，(NH4)2CO33.4g(35.7mmol)分别加入装有15mL无水乙醇的反应瓶中并回流6h。反应体系后经冷却、水洗、再蒸除乙醇，得粗品。异丙醚重结晶，真空干燥，得白色固体Ⅲ4.9g(84.6%)，m.p.202～203℃(文献值：204～206℃)。
3）5－(2－氯苯基)－7－乙基－1，3－二氢－2H－噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮杂卓－2－硫酮(Ⅳ)的合成
N2保护下，分别将3.3g(10.8mmol)Ⅲ，2.4g(10.8mmol)五硫化二磷，1.6mL三乙胺，10mL乙腈加入到反应瓶中，回流搅拌2h。反应毕，冷却后倒入冰水中，经过滤、水洗，固体用CH2Cl2溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品。乙醇重结晶，真空干燥，得浅黄色晶体Ⅳ2.9g(83.5%)，m.p.199～200℃(文献值：198～199℃)。
4）依替唑仑(Ⅴ)的合成
N2保护，依次将1.5g(4.7mmol)Ⅳ，1.4g(7.2mmol)乙酰肼，10mL正丁醇加入反应瓶中，搅拌回流4h，反应体系经冷却、抽滤、丙酮重结晶，得白色固体1.4g(87.4%)，m.p.145～146℃。
主要参考资料
[1] 一种改进的依替唑仑合成方法
[2] CN201610413471.4依替唑仑的稳定片剂及制备方法
[3] 常用新药手册