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布雷默浪丹(布美诺肽)的合成

发布日期:2021/4/21 13:31:26

布雷默浪丹PT141,又称布美诺肽,其用于治疗女性性功能障碍药物,PT-141已在给药于正常绝经前妇女的Ⅰ期临床试验中显现阳性结果。PT141通过激活大脑中的内源性途径来调节性欲和性反应,帮助伴有低活跃性性欲障碍况的绝经前女性保持正常性欲。

多肽序列:Ac-Nle-Cyclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH

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具体步骤如下:

第一步:取CTC树脂,加DCM充分溶胀后,称取Fmoc-Lys(Boc)-OH加DMF溶解,冰浴下滴加2~3eq的DIEA活化后转入树脂中,7~10min后补加1eq的DIEA,继续反应2h后,洗涤,加甲醇/DCM/DIEA封闭液封闭两次,洗涤抽干,测量取代值。

第二步:将第一步树脂投入反应柱中,加DCM溶胀,加20%PIP/DMF脱除Fmoc,DMF和DCM交替洗涤,用茚三酮检测,结果应呈阳性;DMF/DCM=3/1作为反应溶剂,加Fmoc-Trp(Boc)-OH、HOBT溶解后,加入DIEA,10~10℃条件下下加入HBTU活化10min;活化后转入反应柱中,常温下反应1h,用DMF和DCM洗涤,用茚三酮检测,结果应呈阴性;反应结束后,按照脱保护、洗涤、缩合循环进入下一步氨基酸的缩合 ,缩合的保护氨基酸依次为:Fmoc-Arg(pbf)-OH、Fmoc-D-Phe-OH 、Fmoc-His(Trt)-OH 、Fmoc-Asp(OtBu)-OH 、Fmoc-Nle-OH ;偶联完成后脱除N末端Fmoc保护基,加乙酰化试剂封端,甲醇收缩,抽干。

第三步:按1g树脂配置10ml全保护裂解液(1%~2%TFA/DCM或20%~30%TFE/DCM),冰浴条件下加入树脂,开启搅拌;树脂完全加入后撤去冰浴,恢复室温反应1h。反应结束,过滤,树脂用DCM洗涤两次,合并滤液;向滤液中加入DIEA调溶液PH值至8-9,旋蒸拉干,加入预冷10%甲醇/水溶液沉淀,离心,打浆洗涤,抽干。

第四步:取上一步产物,加THF溶解,加入甲醇、三苯基膦溶解,通氮气保护,冰浴下滴加DEAD,滴加完成后,撤去冰浴,恢复室温反应4h。反应结束,旋蒸除去THF,加入MTBE析出,离心,打浆洗涤,抽干。

第五步:取上一步产物,按1g产品10ml的比例加入裂解液(TFA:Tis:H2O: 苯酚=92.5:2.5:2.5:2.5:2.5),室温反应1h。反应结束,加入预冷MTBE沉淀,离心,打浆洗涤,抽干。

第六步:取上一步产物,加DMF溶解,加HOBT和DIEA活化,冰浴下滴加DIC,滴加完成,撤去冰浴,恢复室温反应3h。反应结束,加入预冷MTBE沉淀,离心,打浆洗涤,抽干。

第七步:取上一步产物,加80%ACN水溶液溶解,加1mol/L的NaOH水溶液调PH至10,常温下搅拌反应2h;反应结束后,加冰醋酸调PH至3,旋蒸除去ACN,加入MTBE析出,离心,打浆洗涤,抽干。用35%ACN水溶液溶解,钛棒过滤后进行HPLC纯化。

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