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氯胺酮说明书

发布日期:2018/11/13 15:17:30

背景及概述[1][2]

氯胺酮( ketamine) 是一种 N-甲基-D-天门冬氨酸( NMDA) 受体拮抗剂,是一种美国食品和药物管理局( FDA) 批准的最初用于成人麻醉诱导与维持的镇静药物,在抑郁患者中可起到快速和持续的抗抑郁作用,包括难治性抑郁患者。

氯胺酮抗抑郁的机制主要通过以下5条途径进行。

1) N-甲基-D-天冬氨酸受体( NMDA 受体) : 是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸受体。氯胺酮作为 NMDA 受体非竞争性拮抗剂,可结合在离子孔隙的 PCP 结合位点, 防止钙离子的内流, 导致突触的谷氨酸释放增加,尤其是 AMPA 受体。假设,当被困在离子通道中时,氯胺酮会诱导长时间的受体阻断,从而将谷氨酸从其 NMDA 受体上的结合位点分离, 导致突触的谷氨酸释放增加,而其他的NMDA 受体拮抗剂如 MK-0657 和 AZD6765 似乎不具备氯胺酮快速、持续的抗抑郁作用。由此说明氯胺酮可通过拮抗 NMDA 受体调节 AMPA 受体吞吐量,起到抗抑郁作用。

2) 单胺类神经递质: 经典的三环类抗抑郁药主要通过作用于突触前膜具有神经递质重吸收功能的运转体, 提高突触间隙神经递质 5-HT 或 NE 的浓度,从而起到抗抑郁作用。而氯胺酮可通过调节去甲肾上腺素转运蛋白的功能,抑制 NE 的再摄取,产生拟交感神经效应。在表达单胺类神经递质的人胚胎肾细胞中,氯胺酮以剂量依赖性方式抑制去甲肾上腺素、 多巴胺和 5-羟色胺转运蛋白,从而起到拟交感神经作用。

3) 脑源性神经营养因子( BDNF) : 是一种在生存中发挥关键作用的内源性蛋白质, 维持着大脑和外周神经元的增殖。越来越多的研究表明脑内BDNF 水平下降易患抑郁症,而增加脑内 BDNF 水平可产生抗抑郁作用。在长期压力应激下,相关脑区的 BDNF 水平下降,而抗抑郁药的治疗可起到相反的作用,阻止压力对 BDNF 的影响。用氯胺酮治疗难治性抑郁患者并观察血浆内 BDNF 水平的研究结果显示,在输液 240 h 后血浆内 BDNF 水平增加,同时蒙哥马利抑郁评定量表( MADRS) 评分下降; 血浆内 BDNF 水平可高度预测氯胺酮抗抑郁症状的作用。动物实验证明,将抗 BDNF 抗体注入到内侧前额叶皮质(mPFC) 可阻断氯胺酮在强迫游泳中的行为效应,而用氯胺酮孵育原代神经元 可促进BDNF 的释放,这也就说明 BDNF 的释放是氯胺酮抗抑郁作用所必需的。

4) 雷帕霉素靶蛋白( mTOR) 信号通路: 主要通过 PI3K /Akt /mTOR 途径来实现对细胞增殖及周期等多种生理功能进行调控。现有研究表明,氯胺酮可启动 P13K /Akt 通路,激活 P13K,促进质膜上产生第二信使,并与Akt 结合促使其磷酸化,磷酸化的Akt导致下游 mTOR4B位点磷酸化,进而激活mTOR的下游分子靶点,从而促进前额叶突触信号蛋白和棘突数量的增加。此外,阻断抑郁症模型中的 mTOR 信号传导通路可完全阻断氯胺酮诱导的突触蛋白合成和行为反应, 因此氯胺酮可激活mTOR通路,促进突触蛋白的合成,从而起到快速抗抑郁的作用。

5) 糖原合成酶激酶-3( GSK-3) : 是一种非常保守的苏氨酸/丝氨酸激 酶,主要有 GSK-3α和GSK-3β两种亚型,作用于多种转录因子和信号蛋白,节细胞的增殖和分化。氯胺酮像锂作用于GSK-3 一样,低剂量氯胺酮可通过增加丝氨酸磷酸化抑制糖原合成酶激酶-3( GSK-3) 活性,起到治疗抑郁样小鼠习得性无助行为。这种 GSK-3 磷酸化是通过 AKT 介导从而起到快速抗抑郁的效果。当然, 氯胺酮还可通过拮抗代谢型谷氨酸受体受体或下调炎性因子水平等达到抗抑郁作用。最近有两篇重要文献提示氯胺酮代谢产物[( 2R,6R) -去甲基氯胺酮( 2R,6R) -hydroxynorketamine,HNK]对映异构体可以起到快速和持续的抗抑郁作用,并且没有氯胺酮精神依赖的不良反应和脑毒性,这为开发新一代更安全和更少不良反应的抗抑郁药奠定了基础。

药理毒理[2]

本品主要是选择性的抑制丘脑的内侧核, 阻滞脊髓至网状结构的上行传导, 兴奋边缘系统,并对中枢神经和脊髓中的阿片受体有亲和力。产生麻醉作用, 主要是抑制兴奋性神经递质(乙酰胆碱、L-谷氨酸)及N-甲基-D-天门冬酸受体的结果; 镇痛作用主要由于阻滞脊髓至网状结构对痛觉传入的信号及与阿片受体的结合, 而对脊髓丘脑传导无影响,故对内脏疼痛改善有限。

静脉注射1~2mg/kg或肌注4~6mg/kg, 分别于30秒钟及3~5分钟意识消失。麻醉后出现睁眼凝视及眼球震颤, 肢体肌力增强, 呈木僵状态;眼泪、唾液分泌增多, 术前用抗胆碱药可避免或减少发生。对交感神经和循环系统有兴奋作用, 表现在血压升高、心率加快、眼内压和颅内压均升高、肺动脉压及心排出量皆高。但它对心肌有直接抑制作用,在循环衰竭病人更为突出。大剂量应用时, 可出现呼吸抑制和呼吸暂停。对肝肾功能无明显影响。在麻醉恢复期常有恶心、呕吐发生。可使儿茶酚胺增高、血糖上升、内分泌亢进。不影响子宫收缩, 但在剖宫产时, 应用本品, 因血压升高而致出血量较多。

药代动力学[2]

本品进入血循环后大部分进入脑组织, 然后再分布于全身组织中, 肝、肺和脂肪内的药物浓度也高。本品分布相半衰期(t1/2α)为2~11分钟, 消除相半衰期(t1/2β)为2~3小时。主要在肝内进行生物转化成去甲氯胺酮, 再逐步代谢成无活性的化合物经肾排出, 仅有2.5%以原形随尿排出。

临床应用和适应症[2]

本品适用于各种表浅、短小手术麻醉、不合作小儿的诊断性检查麻醉及全身复合麻醉。

用法用量[2]

1.全麻诱导: 成人按体重静注1~2mg/kg,维持可采用连续静滴,每分钟不超过1~2mg,即按体重10~30μg/kg, 加用苯二氮卓类药,可减少其用量。

2. 镇痛: 成人先按体重静注0.2~0.75mg/kg,2~3分钟注完,而后连续静滴每分钟按体重5~20μg/kg。

3. 基础麻醉: 临床个体间差异大,小儿肌注按体重4~5mg/kg,必要时追加1/2~1/3量。

不良反应[2]

1. 麻醉恢复期可出现幻觉、躁动不安、恶梦及谵语等, 且青壮年多且严重。

2. 术中常有泪液、唾液分泌增多, 血压、颅内压及眼内压升高。不能自控的肌肉收缩偶见。

3. 偶有呼吸抑制或暂停、喉痉挛及气管痉挛, 多半是在用量较大、分泌物增多时发生。

药物相互作用[2]

1. 氯胺酮与苯二氮卓类及阿片类药物并用时, 可延长作用时间并减少不良反应的发生,剂量应酌情减少。

2. 与氟烷等含卤全麻药同用时, 氯胺酮的作用延长, 苏醒迟延

3. 与抗高血压药或中枢神经抑制药合用时, 尤其是氯胺酮用量偏大,静注过快, 可导致血压剧降或/和呼吸抑制。

4. 服用甲状腺素的病人, 氯胺酮有可能引起血压过高和心动过速

注意事项[2]

1. 颅内压增高、脑出血、青光眼患者不宜单独使用。

2. 静脉注射切忌过快, 否则易致一过性呼吸暂停。

3. 苏醒期间可出现恶梦幻觉,预先应用镇静药,如苯二氮卓类,可减少此反应。

4. 完全清醒后心理恢复正常需一定时间, 24 小时内不得驾车和操作精密性工作。

5. 失代偿的休克病人或心功能不全病人可引起血压剧降, 甚致心搏骤停。

主要参考资料

[1]吴杭玉,叶梅,张宜生.氯胺酮抗围绝经期抑郁症的研究进展[J].基础医学与临床,2018,38(08):1173-1177.

[2] 盐酸氯胺酮注射液说明书

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