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曲马多的说明书

发布日期:2018/12/28 11:51:29

背景及概述[1][2]

曲马多(tramadol)是由格兰泰(Grunenthal)公司研究开发的中枢作用镇痛药,1977 年首先在德国上市。临床适应证为各种急、慢性中度至次重度疼痛。据世界卫生组织(WHO)统计,曲马多已在104 个国家注册上市,有多达210个商品名。盐酸曲马多是一种中枢性镇痛药。临床应用证明曲马多镇痛作用优于多数非阿片类药物,毒性较吗啡和杜冷丁低,是卫生部癌痛病人三阶梯止痛疗法指导原则中度以上疼痛用药中唯一的 非麻醉性镇痛药物。

曲马多空间结构似内啡肽的结构部分,作用机制近似于吗啡,与阿片受体μ,k三种亚型的亲和力弱,而且结合是可逆的,对阿片受体的亲和力约为1/1000,与可待因相当,曲马多与阿片受体结合后可被 其它阿片类物质置换,但其不能置换阿片类药物,阿片受体拮抗剂纳洛酮可 完全取消曲马多的阿片样作用。曲马多无吗啡样严重副作用,由于盐酸曲马 多具有镇痛性强、成瘾性低、耐受性和依赖性低等优点,在临床上已经得到广泛应用。

美国药典第23版、中国药典2005年版已经收载了盐酸曲马多及其片剂、注射液。吞咽困难患者服用片剂、胶囊剂的顺从性差,生物利用度低,起效慢。针剂必须由专业医务人员使用。我国于20 世纪90 年代初将曲马多作为非管制镇痛药用于临床,此后,一些地区相继出现曲马多流行性滥用事件。

1997 年,卫生部委托中国药物依赖性研究所对曲马多滥用情况进行了流行病学调查,并采取了相应的管理措施。2006 年以来,一些报刊、电视台和因特网相继报道了曲马多的滥用情况,引起各方面的关注。为此,国家食品药品监督管理部门组织专家对曲马多的药物滥用与依赖性情况进行了分析、重新评估和文献调研。

结构

规格[3]

胶囊剂:每粒50mg。注射剂:每支50mg/1ml、100mg/2ml。栓剂:每枚0.1g。滴剂:0.1g/1ml(40滴)。

用法用量[4]

可口服、皮下注射、肌内注射、静脉注射及肛内给药。

(1) 口服:①片剂和胶囊剂,1次50~100mg一日2~3次,一日≤0.4g,老年人一日≤0.3g。体重不低于 25kg的1岁以上儿童1次1~2mg/kg,一日2~3次。②缓释片:吞服,勿嚼碎,两次服药的间隔≥8h,1次100mg。 

(2) 静脉、皮下、肌内注射:成人1次50~100mg,一日2~3 次,一日≤0.4g。

(3) 栓剂:成人1次100mg,一日1~2次,塞入肛门内。

应用[3]

急、慢性疼痛,中重度癌症疼痛及各种术后疼痛。

药理作用 [1]

曲马多化学名为(±)- 2- (二甲氨甲基)- 1- (间-甲氧苯基)- 环己醇盐酸盐,是20 世纪70 年代末由原西德研究开发的中枢作用镇痛药。曲马多的镇痛作用机制并不十分明确,根据目前的研究结果显示其主要通过阿片和非阿片机制起到镇痛作用。

1. 阿片作用机制

曲马多具有阿片激动作用,其单体原药及在生物体内的代谢物M1(1- O- 去甲基曲马多)可与脑内阿片受体产生弱亲和力的结合。曲马多与μ阿片受体的亲和力为吗啡的1/6 000,右丙氧芬的1/60,可待因的1/10;与阿片δ受体和К受体的亲和力较μ受体弱;而其体内代谢物M1 与μ受体的亲和力强于曲马多原药160~300 倍。

M1 与μ受体的亲和力比可待因强20~40 倍,但比吗啡弱,是吗啡的1/12~1/7。M1 可以诱导出较强的阿片受体激动作用,动物实验表明M1的镇痛效果比曲马多原药至少强6 倍,因此推测曲马多通过阿片机制的镇痛作用主要有赖于其在体内的代谢物(M1)作用。尽管曲马多具有弱阿片激动作用,但研究表明,对吗啡依赖的大鼠,曲马多不能替代吗啡的作用,不能抑制吗啡的戒断反应。

2. 非阿片作用机制

曲马多对中枢神经元再摄取去甲肾上腺素(NE)和5- 羟色胺(5- HT)起轻度抑制作用,从而增加脑内单胺类神经递质水平。研究表明,NE和5- HT等单胺类神经递质参与脊髓水平下行伤害性刺激的调控,NE 通过α2 肾上腺素能受体,5- HT通过5-HT2 受体的作用分别阻抗伤害性冲动的传导,从而降低疼痛的敏感性。曲马多的这一药理学作用与其空间结构有直接关系。

曲马多是一个对映消旋混合体,2 种对映体对不同的受体具有不同的亲和力:(+/- )- 曲马多可选择性激动μ受体,并抑制5-HT 的再摄取;而(- )- 曲马多主要抑制NE的再摄取,这2 种对映体对镇痛作用具有互补和协同作用。曲马多的镇痛作用,是通过弱阿片样激动与

NE 和5- HT 等单胺类神经递质对疼痛调控的共同作用,形成一种阿片机制和非阿片机制结合的协同作用方式。曲马多的这种双重镇痛机制有别于通过激活阿片受体的镇痛作用机制,这是其具有弱阿片受体结合作用但却具有较强镇痛作用的主要原因,因而也受到国际镇痛领域的关注。但是,也正是由于曲马多具有增加脑内NE 和5- HT 水平的作用,因此理论上可能会增加强化效应以及精神依赖性和滥用潜力。

药代动力学[3]

口服后90%活性成分被吸收,Tmax为2h,吸收半衰期约为30min。首过效应微弱,起效快,持续时间与吗啡相似,口服胶囊和注射给药的血浆浓度仅有极小的差异。t1/2约为6h,主要代谢物也有相似的半衰期。在肝脏中代谢,原形或代谢物均由肾脏排出。

不良反应[4]

 (1)常见恶心、呕吐、便秘、口干、头昏、嗜睡、出汗。

(2)可见变态反应、过敏反应、低血压、心动过速,胃肠功能紊乱、头痛、视觉异常、情绪不稳、欣快、活动减退、机能亢进、认知和感觉障碍、惊厥、精神混乱、药物依赖、幻觉、戒断症状、瘙痒症、皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、排尿障碍、尿潴留、呼吸困难、支气管痉挛、呼吸抑制。极罕见高血压和心动过缓。大量资料表明,本品长期使用可有一定耐药性和精神依赖性,但发生率低。

注意事项[4]

(1)下列情况慎用:肝肾功能不全者、心脏病患者、急性腹痛、有癌痛史、甲状腺或肾上腺皮质功能减退、阿片类药依赖者、滥用药物和依赖倾向者、病因不明的意识紊乱、呼吸中枢和呼吸功能紊乱、颅压增高而无人工呼吸设备的情况。 

(2)长期使用本品,应注意耐药性或药物依赖性的形成,疗程不应超过治疗需要,并不适合用作替代治疗药物。

(3)本品会影响患者的驾驶或机械操作的反应能力。

(4)如用量超过规定剂量或与中枢神经镇静剂合用,可能会出现呼吸抑制。

(5)肝肾功能受损的患者,用药间隔要适当延长。 

药物相互作用[3]

(1)其他作用于中枢神经系统的药物可增强本品的效能,如与巴比妥类药物同用可延长麻醉时间,与安定类药物合用可增强镇静作用。 

(2)不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。 

药物滥用[1]

1. 药物依赖性

实验研究小鼠、大鼠和猴可对曲马多产生身体依赖。连续给猴皮下注射曲马多8周,逐渐增加剂量达100 mg/(kg·d)时,用纳洛酮催促可出现轻度至中度的戒断反应。但曲马多产生的身体依赖性显著低于可待因、喷他佐辛(镇痛新) 和吗啡。临床前研究表明对于吗啡依赖的大鼠,曲马多不能替代吗啡的作用,不能抑制吗啡的戒断反应。

提示曲马多不能用于阿片依赖戒断期的急性脱毒治疗。临床研究连续3 个月使用曲马多(口服,<400 mg/d)的严重疼痛患者,未出现显著的身体依赖症状;使用>3 个月,部分患者出现轻度身体依赖。一项研究发现,358 例癌痛患者使用曲马多连续治疗3 周~6 个月后(口服或肌注100-250mg/d),采用纳洛酮催促,其中46%~94%的患者未出现任何戒断症状,轻度戒断症状发生率为3.7%~4.5%。

中国药物依赖性研究所于1997 年进行的一项曲马多药物滥用与药物依赖性专项调查表明,采用“阿片戒断症状量表(OWS)”对220 例曲马多滥用者调查,在停止使用曲马多后,OWS 32 项症状/ 体征的平均分值为0.11~1.07,即绝大多数属“轻微”或“偶尔出现的症状/ 体征”。提示曲马多具有较低的身体依赖性潜力。

2. 精神依赖性和滥用潜力

猴自身给药实验表明,在静脉给药剂量为1.0mg/kg 时,曲马多显示出强化效应,但这种作用小于镇痛新和可待因。一项对6 例美沙酮维持治疗的阿片依赖者的测试表明,曲马多在100 mg 和300 mg 剂量条件下不产生吗啡样作用。

在评价曲马多滥用潜力的一项双盲研究中,对12 例阿片滥用者给予不同剂量曲马多、吗啡和安慰剂肌内注射,应用美国成瘾研究中心设计的药物主观效应评价问卷(ARCI)的MBG(药物欣快效应)分量表测试表明,75 mg 和150 mg 剂量曲马多与安慰剂的主观效应无显著性差异;300 mg 曲马多可产生类阿片样效应,但MBG 分值无显著升高。上述结果提示曲马多正常使用可产生较低的精神依赖性和滥用潜力,精神依赖性的产生及其严重程度与用药剂量相关。

中毒诊断要点 [5]

1. 常用量应用时常见眩晕、恶心、呕吐、镇静、口干、出汗、疲乏、精神迟钝等。在伴有肾脏损害的病人中,曲马多应用可能发生癫痫发作。 

2. 剂量过大也可抑制呼吸。静脉注射过快可引起心悸、出汗、面红、发热等。 

3. 个别有皮疹、血压下降等变态反应发生。 

4. 近期有成瘾报道。 

中毒处理原则[5]

1. 必要时,维持开放的气道,辅助呼吸,氧气吸入。 

2. 特效解毒剂:纳洛酮0.4 ~0.8mg静脉注射。如5分钟内呼吸不恢复,可每隔5分钟重复给药。如果纳洛酮的总量已达10mg,仍无效。应怀疑诊断的准确性。 

3. 口服中毒可给予灌服活性炭,不宜引吐。注射中毒者,迅速用止血带扎紧注射部位的上方,局部冷敷,以延缓吸收。 

4. 对症支持治疗:可应用呼吸兴奋剂、及时处理心脏和循环衰竭,维持水、电解质和酸、碱平衡。 

5. 在体内的分布容积大,增强排泄的作用差,血液净化的效果不佳。 

主要参考资料

[1] 刘志民, 张开镐. 曲马多的药理学特点及其依赖性调研[J]. 药物不良反应杂志, 2007, 9(2): 117-120.

[2] CN200910034011.0 盐酸曲马多泡腾颗粒及其生产方法 

[3] 常用新药手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] 实用中毒急救数字手册

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