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纳布啡的精制

发布日期:2019/1/11 15:10:37

背景及概述[1][2]

盐酸纳布啡是阿片受体混合激动-拮抗剂。临床用于各种疾病引起的中度到重度 疼痛的止痛治疗,如肿瘤、癌症、肝和胆囊痛以及术后PCA自控镇痛等。盐酸纳布啡与其他阿片类镇痛药相比,具有不良反应少,毒副作用低等特点。盐酸纳布啡作为强效镇痛剂,能拮抗μ受体,激动k受体,对σ受体的激动效应很弱,故很少有不适感产生,不会出现升血压、心率加快现象。临床上广泛用于平衡麻醉中的辅助剂,用于术前、术后镇痛和分娩镇痛。

纳布啡在与吗啡联合用药时能阻断吗啡单独应用时易产生的耐受性和依赖性,且纳布啡与纳洛酮不同的是, 纳布啡不减弱吗啡的镇痛效果。纳布啡镇痛强度约为盐酸哌替啶10倍、镇痛新的3~4倍,与吗啡相当,可明显消除在使用其他阿片类药物时存在的不良反应。

纳布啡为阿片受体激动-阻滞混合型镇痛药。起效时间、镇痛持续时间及镇痛强度与吗啡相似。拮抗作用强度仅为烯丙吗啡的1/4。其呼吸抑制作用与吗啡相似,但剂量超过30 mg时呼吸抑制作用不再增加。心血管抑制作用较轻。可产生成瘾性和耐受性,但比吗啡轻。

精制方法[3]

盐酸纳布啡的合成路线有两条,一条以蒂巴因为起始原料,另外一条是以吗啡为 起始原料的合成路线。这两种合成路线得到的成品中都存在6-位羟基β异构体偏高的问题。在纳布啡的合成过程6-位羟基β异构体很容易生成。对含有6-位羟基β异构体的盐酸纳布啡 进行精制,然而在精制过程中会消耗大量溶剂,也会导致反应收率降低。

目前的文献主要集中在盐酸纳布啡的合成方法上,例如:von Braun介绍了使用溴化氰作为试剂来合成纳布啡及其类似化合物,但是溴化氰毒性高且反应速率较低(J.Chem.Ber.1990,33,1438)。美国专利US7405301采用γ-MnO2光催化合成了纳布啡及其类似化合物,这种光催化反应避免使用剧毒试剂溴化氰和昂贵的氯甲酸乙烯酯,然而粗品通过色谱柱分离很难实现工业化生产。US3332950采用氢化铝锂还原后产品中含有10%6-位羟基β异构体。专利国际申请WO95/ 32973虽然有一定的改进,但是产品中仍然含有1%左右6-位羟基β异构体。

目前,现有技术中纳布啡酸式盐的精制方法:精制的量非常小,方法较为繁琐(如:色谱柱分离、多次重结晶),而且精制效果不理想。为得到纯度更高的纳布啡及酸式盐,并简化工艺满足工业生产的需求,本领域需要一种纳布啡酸式盐的新的精制方法。

CN201410411727.9提供一种新的纳布啡酸式盐精制方法。该方法能显著提高纳布啡酸式盐原料药产品质量和纯度的精制工艺。制备出符合注射剂在内所用剂 型要求的纳布啡酸式盐原料药。本发明操作简单,收率高,易于实现工业化生产。其中,纳布啡粗品是以吗啡碱为起始物料,通过乙氧羰基化、酮基化、乙酰化、氧化、还原、氢化、水解、 酰化、酰胺还原等反应得到(例如现有技术公开的纳布啡合成方法)。

本发明提供了一种纳布啡酸式盐的精制方法,步骤如下:a).在60~70℃回流下使纳布啡粗品溶解在有机溶剂中,然后加入药用炭脱色10 ~20分钟;过滤,减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡粗品以克计的重量2~3倍,自然冷 却后,置冰柜静置析晶8小时以上;过滤,真空干燥,得纳布啡;b).将步骤a)制得的纳布啡和纯化水的混合物加热至60~70℃,滴加稀酸调节pH 至3~4,在纳布啡固体全溶后降温至40±5℃,加入药用炭,保温脱色10-20分钟;趁热过滤,滤液减压浓缩至其以毫升计的体积为纳布啡以克计的重量的1.5~2.5倍,自然冷却后,0~ 10℃静置析晶8小时以上;过滤,真空干燥得纳布啡酸式盐。

药理作用[2]

本品镇痛效价与吗啡相似,少产生不适感,不引起血压升高、心率增快,此药也可产生依赖性、呼吸抑制作用,但有封顶效应,即超过一定剂量,呼吸抑制不再加重。

临床应用和适应症[2]

主要用于手术后镇痛。肌内注射后起效迅速,消除半衰期为3~6h。

用法用量[2]

皮下注射或静脉注射:每次10 mg,必要时3~6小时重复 1次。

不良反应[2]

可产生恶心、呕吐、眩晕、嗜睡、头痛、出汗及 呼吸抑制等。可产生成瘾性和耐受性,可诱发吗啡成瘾者的戒断症状。

主要参考资料

[1] 实用临床疼痛学

[2] 临床实用药物手册

[3] CN201410411727.9 一种纳布啡酸式盐的精制工艺

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