背景及概述
半富马酸喹硫平(quetiapine hemifumarate 1,商品名为 Seroquel),化学名为 11-「4-2-(2羟基乙氧基)乙基]-1哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂草半富马酸盐，由英国 Zeneca公司研制开发,于 1996年在美国上市,是一种新型吩噻嗪类抗精神病药，可阻断脑内多巴胺(DA)及 5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体,临床作为治疗精柏分裂症的一线药物。二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为其制备关键中间体。本文简述二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的合成工艺。
制备
以简单易得的邻氟硝基苯 (2)及硫代水杨酸 (3)为起始原料反应制得 2-硝基-2ʾ-羧基二苯硫醚 (4),经硫酸亚铁还原得到 2-氨基-2ʾ-羧基二苯硫醚 (5),5脱水缩合得到二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮[1]。其合成反应式如下图：
图1 二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的合成反应式
实验操作：
2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(4)的制备
反应器中投入3(30.8g0.2mol)，NaOH(20g)及水(120mL)，搅拌。之后，加入2(31g0.22 mol),升温至回流,至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取,合并水层,以盐酸中和,再用乙酸乙酯萃取,油层用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得黄色固体2-硝基-2'-羧基二苯硫醚(50.5g收率91.8%)，mp:165.4~165.7℃℃(文献[1]:166~169℃)。1HNMR(CDC:7.0~8.1(8H, m, ArH)。
2-氨基-2'-羧基二苯硫醚(5)的制备
反应器中投入 4(8.250.03 mol)及氨水(120 mL),搅拌使固体溶解。滴加 150 mL含硫酸亚铁七水合物(64.8g0.23mol的水溶液,滴加完毕后升温至 80℃,保温反应至完全。反应毕冷却至室温,过滤除去硫酸铁,硫酸铁用少量氨水洗涤。滤液加入盐酸及乙酸乙酯,分取乙酸乙酯层,干燥后过滤,滤液蒸除溶剂,得黄白色固体2-氨基-2'-羧基二苯硫醚(6.1g收率83.8%)，mp:157.7~158.4℃(文献[6]:158~159℃)。EIMS(m/2):245(M ),227,210,199,195,183,171, 167, 97, 91,80。
二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(6)的制备
5(6.5g0.0265mol)、二甲苯(22 mL)及浓硫酸(0.05mL)，加热回流反应6h。反应毕冷却至室温,过滤,滤饼用少量甲醇洗涤,得灰白色固体二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(5.5g收率 91.7%)，mp:260.8~261.3℃(文献[3]:259~260℃)。HNMR(CDCk):7.1~7.67(8H,m,ArH),10.7(1H，s NH-)。
参考文献
[1] EP,282236[P].1988-09-14.