盐酸奥洛他定

盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)是由日本协和发酵公司开发并上市的抗过敏药,先后在欧、美、日等多国上市。具有抑制组胺释放及选择性拮抗HI受体的双重作用，且无HI受体拮抗剂类抗过敏药常见的中枢神经系统抑制及心脏毒副作用,口服用于过敏性鼻炎、皮肤刺激、多形性渗出性红斑和荨麻疹等的治疗。其滴眼液用于治疗过敏性结膜炎。该药既能够抑制肥大细胞释放组胺,又可较高选择性地拮抗H1受体,对α肾上腺素受体、多巴胺受体及M1、M2受体无作用,其中枢神经系统方面的副作用少,是新一代的抗过敏首选药。盐酸奥洛他定属于二苯骄氧草类衍生物,分子中碱性基团对受体具有较强拮抗作用,还抑制肥大细胞释放炎症介质通过引入亲水性梭基酸性基团,克服中枢镇静副作用。口服治疗过敏性鼻炎、风疹,瘤痒性皮肤病湿疹,皮炎,痒疹,皮肤瘤痒症,普通牛皮癣,多种形式的渗出性红斑,皮肤刺激、多形性渗出性红斑和尊麻疹。1%滴眼液治疗过敏性结膜炎。盐酸奥洛他定是双作用组胺h1受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂。抗过敏药;抗组胺剂。

（1）4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)的制备 在250 mL三颈瓶中,加入对羟基苯乙酸10.0 g(0.06 mol)、苯酞8.1 g(0.06 mol)、DMF60 mL,搅拌溶解,滴加7.0 g(0.13 mol)氢氧化钾的甲醇溶液,滴加完毕,回流反应1 h,蒸去甲醇,然后升温回流反应3 h,冷却,将反应液倒入50 mL水中,用4 mol/L盐酸溶液调pH 2,有大量白色沉淀生成,静置1 h,抽滤得白色固体,水洗,干燥,乙醇重结晶,得白色固体。

（2）6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸 乙酯(5)的制备在100 mL三颈瓶中,加入五氧化二磷25 g,在室温下,缓慢滴加绝对乙醇22.7 mL,然后升温至110℃反应1 h,加入4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(4)10.0 g(33 mmol),在110℃下反应2 h,冷却,倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30 mL× 3),合并乙酸乙酯层,水洗至pH 7,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂,得褐色油状物9.4 g,收率90%。

（3）6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-11-酮-2-乙酸(6)的制备 将上步制得的褐色油状物置于100 mL茄形瓶中,加入4 mol/L氢氧化钠溶液20 mL,回流反应1 h,冷却,用2 mol/L盐酸溶液调pH 5,用乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并乙酸乙酯,水洗至pH 7,无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,得黄色黏稠物,用乙酸乙酯和乙醚重结晶,活性炭脱色,得淡黄色晶体7.1 g,收率83%。

（4）顺)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氢苯骈[b,e]氧杂-2-乙酸(7)的制备 在250 mL三颈瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氢溴酸盐14.4 g(28 mmol)、THF80 mL,在冰盐浴冷却下,缓慢加入1.92 mol/L正丁基锂的正己烷溶液40 mL,加完后,0℃以下搅拌反应1 h,加入4 g(14 mmol)化合物6的20 mLTHF溶液,加热回流反应12 h,冷却,蒸去THF,残留物用20 mL水溶解,用乙醚萃取(15 mL×2),将水溶液用浓盐酸调pH 2,用乙酸乙酯萃取(15 mL× 2),水溶液再用4 mol/L氢氧化钠溶液中和至pH 7,浓缩除去水,得化合物7的粗品3.1 g,收率65%。 粗品用异丙醇重结晶2次,得(Z)-7 0.97 g,收率31.2%。

（5）盐酸奥洛他定(1)的制备 将上述制得的奥洛他定0.45 g溶于2 mL异丙醇中,通氯化氢气体,室温搅拌1 h,浓缩,残余物用丙酮重结晶,得0.25 g白色粉状固体,收率50%,mp 251℃(分解)。

图2为盐酸奥洛他定的合成路线2

盐酸奥洛他定是肥大细胞稳定剂和相对选择性H1受体阻滞剂，可抑制Ⅰ型过敏反应，主要用于治疗过敏性结膜炎。