LDN-193189 HCl

LDN193189 HCl是LDN193189的盐酸盐,这是一种选择性BMP信号抑制剂,它能抑制BMP type I receptors ALK2和ALK3的转录活性，其IC50为 5 nM 和 30 nM, 并且对于BMP的选择性是对TGF-β选择性的200倍。LDN193189能有效抑制BMP4介导的Smad1, Smad5 and Smad8激活，IC50是5 nM，也能有效抑制BMP I型受体ALK2和ALK3的转录活性，IC50分别为5nM 和30 nM。此外，LDN193189对持续性激活的ALK2^R206H或者ALK2^Q207D突变蛋白诱导的转录激活也具有抑制作用。最近的一项研究表明，在人动脉内皮细胞中，LDN-193189阻断由氧化的LDL诱导的氧化自由基的产生。在携带Ad.Cre的条件性caALK2转基因小鼠出生后7天，LDN-193189 (3 毫克/千克，腹腔注射)引起微弱的左胫骨和腓骨钙化，在第13天可见，在第15天阻断病变，同时不引起体重降低或者生长迟滞，自发骨折，降低骨密度或者行为异常。LDN193189通过抑制骨形态生成蛋白(BMP)6诱导的信号通路形成弯曲的斑马鱼胚胎，同时，对血管发育没有影响。在有PCa-118b肿瘤的小鼠体内，LDN-193189处理减慢肿瘤生长，降低肿瘤中的骨形成。在LDLR-/-小鼠中，LDN-193189 抑制动脉粥样化的发展。此外，LDN-193189具有对血管炎症，成骨活性和钙化的抑制作用。细胞渗透性BMP受体特异抑制剂。

以化合物18a（640 mg，1.26 mmol）为原料，将其溶于甲醇（10 mL）中，加入4M HCl的1,4-二恶烷溶液（6.3 mL）。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将混合物浓缩至干。所得残余物用少量甲醇洗涤，得到目标产物13-HCl（550 mg，收率98%），为黄色固体。产物经1H NMR（DMSO-d6）表征：δ 9.75（d，J = 2.2 Hz，1H），9.40（br.s，1H），9.29（d，J = 5.9 Hz，1H），9.28（d，J = 2.2 Hz，1H），9.07（s，1H），8.70（d，J = 8.4 Hz，1H），8.51（d，J = 5.9 Hz，1H），8.47（d，J = 8.4 Hz，1H），8.21（t，J = 7.6 Hz，1H），7.99（t，J = 7.6 Hz，1H），7.88（d，J = 8.8 Hz，2H），7.19（d，J = 8.8 Hz，2H），3.51-3.58（m，4H），3.20-3.30（m，4H）。高分辨质谱（HRMS）测定分子离子峰m/z为407.1979，与理论值C25H23N6（MH+）的计算值407.1979相符。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 15, p. 4388 - 4392

[2] Patent: WO2009/114180, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 72