阿兹夫定

阿兹夫定是一种由Genuine Biotech公司生产的抗病毒药物，于2021年在中国获批，作为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创药物。阿兹夫定具有双重作用机制：作为逆转录酶抑制剂，并且针对病毒因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚基3G（Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。由于其3′-羟基和4′位核糖核心的取代，阿兹夫定对野生型和耐药株的HIV都具有活性。4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮是重要的新型杂环类有机中间体，其还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。此外，该类化合物在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。阿兹夫定还被重新用作COVID-19的治疗，并于2022年在中国获得批准，作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，与之前批准的molnupiravir和remdesivir具有相同的机制。除了其抗病毒活性外，该药物在胸腺中的浓度表明它可能还具有免疫靶向活性，这在RdRp抑制剂中是独特的。

在5分钟内向溶液中滴加4-氯苯基二氯磷酸盐（0.20 mL，1.22 mmol），在无水吡啶（15 mL）中的1-（4′-叠氮基-2′-脱氧-3′，5′-O-二苯甲酰基-2′-氟-α-D-阿拉伯呋喃基）（0.40 g，0.815 mmol）和1H-四唑（0.17 g，2.45 mmol）的冰水浴中冷却。搅拌5分钟后，将反应混合物加热至室温。5小时后，在减压下将反应混合物蒸发至干。将残留物溶解在CH2Cl2中。用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤残留物。干燥残留物（4Å分子筛）。在减压下将残留物蒸发至干。在室温下，用0.5M氨在1，4-二恶烷（40mL）中处理残留物5.5小时。在减压下将溶液蒸发至干。在室温下用甲醇（55mL）中的饱和NH3处理残留物15小时。在减压下将混合物蒸发至干。通过硅胶柱色谱法[在MeOH（0.5%）、MeOH（19.5%）、CH2Cl2（80%）中的饱和NH3]纯化残留物得到4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮。

图 4-氨基-1-(4-C-叠氮基-2-脱氧-2-氟-BETA-D-呋喃阿拉伯糖基)-2(1H)-嘧啶酮的合成路线[1]

以苯甲酰基保护的氟呋喃糖1.1为起始原料进行合成。在醋酸中用 HBr 溴化，然后用受保护的胞嘧啶1.3置换溴化物1.2，得到中间体1.4。在甲醇中用氨去除苯甲酰基的保护作用形成二醇1.5，然后通过Mitsunobu反应将伯醇转化为烷基碘化物1.6。用甲醇钠消除碘，然后在生成的烯烃上加入叠氮化钠和氯化碘，获得叠氮化物1.7。醇和胺都用苯甲酰氯重新保护，碘在氧化亲核取代反应中被间氯苯甲酸置换，生成倒数第二个中间体1.9。然后，在甲醇-氨水中去除所有保护基团，得到阿兹夫定(1)。