雷美替胺

雷美替胺(也译为拉米替隆，ramelteon)，商品名：Rozerem，化学名(S)-N-[2-(1,6,7,8- 四氢 -2H- 茚并 -[5,4-b]呋喃 -8- 基)乙基]丙酰胺，2005年9月获 FDA 批准在美国上市，商品名为 Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素 1 型受体和 2 型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。雷美替胺为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M一Ⅱ的总量是母体的20一100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/10。与原形药物相比，其药理活性降低约17—25倍。本品其他代谢物无活性。1．慢性失眠2项随机双盲试验考察本品对慢性失眠的作用。年龄18-64岁，患有慢性失眠的患者分为平行服用单剂量本品或安慰剂两组，持续35d，测定多导睡眠图(PSG)。结果与安慰剂组相比，本品各测定时间点的睡眠潜伏期都有所缩短。另一项3周期的交叉试验，年龄大于65岁并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰剂，结果与安慰剂相比，本品测定时间点的睡眠潜伏期也都有所缩短。说明对慢性失眠的疗效肯定。
2．短暂失眠症一项随机双盲平行对照试验考察了该药物对短暂失眠症的首夜效应，健康成人受试者服用本品后测定其PSG。结果表明，与安慰剂相比，本品8mg即可缩短睡眠潜伏期。表明其对短期失眠疗效确切。1．常见不良反应
1. 包括头晕、头痛、嗜睡、疲劳、失眠加重、抑郁、关节痛、肌肉痛、胃肠道反应、味觉改变、上呼吸道感染、过敏反应等，且发生率和程度均较低，与安慰剂组相似，无严重不良反应。
现已明确，本品对成年人生殖系统激素水平有影响，如降低睾丸素水平和提高催乳素水平，但对青少年人群生殖系统的影响尚不清楚。若出现无法解释的月经不调、乳漏，性欲下降或生殖问题，应考虑测定睾丸素水平和催乳素水平。
2．三致反应在SD大鼠中进行的致癌研究表明，本品剂量>250mg/kg/d时，雄鼠肝腺瘤和良性Leydig细胞瘤的发生率与剂量有关。剂量>60mg/kg/时，雌鼠肝腺瘤的发生随剂量增加，良性Leydig细胞瘤的发生率也随之增大，剂量在1000mg/kg/d时雄雌性鼠均会发生肝癌。啮齿类动物使用非基因毒性药物引起的Leydig细胞瘤，与睾丸素水平降低并伴黄体激素释放的补偿性增加相关，其中黄体激素刺激Leydig细胞增生。大鼠研究表明，日给药剂量250-1000mg/kg/d，持续4周，将导致血浆黄体激素水平升高。但啮齿动物发生肿瘤的用药浓度远远高于本品在人类最大推荐剂量(MRHD)时的平均血浆浓度，且大鼠Leydig细胞对黄体激素的反应比人体Leydig细胞更敏感。啮齿动物肝瘤和Leydig细胞瘤与人体肿瘤的相关性尚不清楚。
艾姆斯实验、在鼠淋巴瘤TK+/-细胞系进行的体外哺乳动物细胞基因突变实验、大鼠肝细胞体内/体外未排序DNA合成实验以及大小鼠体内微核实验均表明：本品无基因毒性。在大鼠肺细胞S9代谢活性存在情况下，本品在染色体畸变实验中呈现阳性。
在再产卵和胚胎发育早期给予SD大鼠口服本品，剂量达到600mg/kg/d对雌鼠和雄鼠的交配和排卵无影响。当雌鼠的用药剂量≥60mg·kg～·d叫时，出现不规律的发情期，生殖细胞数降低，活胚胎数量减少。当剂量达到600mg/kg/d。时，黄体数量下降。持续7周给雄鼠剂量600mg/kg/d。时，对雄鼠的精子质量无影响，对于受精卵或胚胎也无影响。鉴于以上研究，雌鼠剂量为20mg/kg/d，雄鼠剂量为600mg/kg/d时，对于生殖终点没有影响。研究显示：本品剂量高于人体最高推荐剂量的197倍(以mg/m2为单位)才会显示出一定的致畸作用。但尚未获得本品在怀孕妇女中的研究数据，故应慎用。  1．肝药酶激动剂/抑制剂对本品代谢的影响强CYPlA2酶抑制剂氟伏沙明100mgbid，连续服用3d，随后单剂量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分别增加约70倍和190倍。服用强CYP3A4酶抑制剂酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，结果本品的AUC。和Cmax与单用药相比，分别增加了84%和36%。强CYP2C9酶抑制剂氟康唑能使单剂量服用本品16mg的AUC。和Cmax分别增加约150%。强CYP酶诱导剂利福平600mg，qd，持续11d，随后单剂量服用本品32mg，结果本品及其代谢物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80%。因此，本品与其代谢酶的激动剂/抑制剂联用时应谨慎，需相应调整剂量，而强CYPlA2酶抑制剂如氟伏沙明则应禁止联用。
2．本品对于其他药物代谢的影响本品与奥美拉唑、右美沙芬、咪达唑仑、茶碱、地高辛和灭鼠灵等合用时，无竞争抑制作用。Ramelteon (TAK-375) 是一种新型的的Melatonin受体激动剂，作用于人MT1和MT2受体及小鸡前脑Melatonin受体，Ki值分别为14 pM， 112 pM和23.1 pM。

Target	Value
MT1 receptor (Cell-free assay)	14 pM(Ki)
MT receptor (chicken) (Cell-free assay)	23.1 pM(Ki)
MT2 receptor (Cell-free assay)	112 pM(Ki)

Ramelteon 作用于CHO细胞，抑制forskolin刺激的cAMP产生，这种作用具有浓度依赖性，IC50为21.2 pM。 Ramelteon高亲和力地作用于重组 MT1 和 MT2 受体，pK _i 分别为 10.05 和 9.70。Ramelteon抑制非洲爪蟾的黑色素细胞色素颗粒聚集，pEC50为11.48。 Ramelteon (1 nM)不仅增加MT1/MT2小脑颗粒细胞的ERK1/2磷酸磷酸化，也增加只含一个褪黑激素受体的小脑颗粒细胞的ERK1/2磷酸磷酸化。4P-PDOT作用于 MT1 KO小脑颗粒细胞，阻止Ramelteon (1 nM)的刺激作用，而 Luzindole作用于MT2 KO小脑颗粒细胞，降低Ramelteon (1 nM)的作用。

Ramelteon 按10 mg/kg剂量腹腔注射给药大鼠，显着降低非快速眼动（NREM）睡眠潜伏期（从注射到出现NREM睡眠的时间）。Ramelteon (10 mg/kg,腹腔注射) 也短暂增加NREM睡眠时间，但NREM功率谱是不变的。Ramelteon 按0.1 mg/kg 和 1 mg/kg剂量口服给药大鼠，加速白天-黑夜周期节奏，但是不影响学习或记忆。 Ramelteon 按0.03 mg/kg 和 0.3 mg/kg剂量口服给药自由活动的猴子，显著缩短了延迟睡眠，且增加总的睡眠时间，但不影响猴子的日常行为。