利巴韦林

利巴韦林(Ribavirin)为鸟苷、次黄嘌呤核苷类似物，是一种广谱抗病毒药物，对多种DNA和RNA病毒均有较好抑制作用。具有作用位点多、不易产生耐药性、疗效高、毒性低，副作用小等特点，现已用于多种病毒的治疗。在临床上用于治疗丙型肝炎病毒、呼吸道合孢病毒和拉沙热病毒感染。

利巴韦林(RBV,病毒唑)是人工合成的广谱抗病毒药物,是多年来用于治疗病毒性感染疾病的首选药,因其作用确切、价格便宜,临床常用于婴、幼儿及成人的流行性感冒、腹泻以及与干扰素合并用于各型肝炎的治疗。

利巴韦林对多种RNA和DNA病毒均有明显的抑制作用，对HIV病毒也有较强的抑制作用，关于利巴韦林的抗病毒作用机制目前尚未完全确定，对不同病毒其作用机制相异。

1、利巴韦林在红细胞中磷酸化，生成三氮唑核苷单磷酸、二磷酸及三磷酸。其中三氮唑核苷单磷酸是肌苷单磷酸脱氢酶的强抑制剂，可抑制细胞鸟苷酸的合成，降低细胞鸟苷酸三磷酸化，阻断病毒核酸的合成。
2、三氮唑核苷三磷酸抑制流感病毒RNA聚合酶，干扰病毒复制。
3、三氮唑核苷三磷酸抑制病毒mRNA5’末端的合成和转录酶，从而抑制DNA和RNA合成。对多种病毒 (包括DNA型病毒和RNA型病毒) 有抑制作用。对流感、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用，对流行性出血热也有效。
4、主要经尿以原形排泄，也有少量脱糖三氮唑核苷代谢产物，少量从粪便排出。

单剂量口服三氮唑核苷1200mg后血药浓度—时间数据用二室模型拟合,峰时间和峰浓度分别为1.94h和1.46mg/L,吸收半衰期和消除半衰期分别为0.65h和16.40h,平均滞留时间为30.32h,吸收滞后时间约10min。绝对生物利用度为0.404。利巴韦林的血浆清除分2相,第1相为相对短的半衰期2h,第2相终端半衰期为16～164h,其活性代谢产物自红细胞内滤出缓慢,半衰期为40d。该药有2条代谢通路,主要经肾脏排泄,72～80h尿排泄率为30%～55%,72h粪便排泄率约15%,利巴韦林在红细胞中的蓄积可达数周。

利巴韦林在医药上有着广泛的用途，临床上对甲肝、流感、各种疱疹以及对呼吸道合孢病毒、人免疫缺陷性病毒、流行性出血热病毒的感染、皮肤疾病等均有较高疗效。利巴韦林是唯一有效的治疗呼吸道合孢病毒的药物，是治疗流行性出血热的首选药物。近年来其应用于乙型肝炎、丙型肝炎亦显出较好的结果而在印度该药物被批准用于治疗急性肝炎、呼吸道感染和单纯性疱疹感染，在英国、瑞士、意大利、美国等国家把它批准作为艾滋病的预防药物，2003年曾被加拿大和香港用作SARS病毒的前期治疗用药。

一种利巴韦林的制备方法，具体方法为：

(1)以基因工程菌BL21/pET-His-pupG为菌种，使用发酵罐培养，获得 细胞；

(2)使用明胶包埋细胞，制成固定化重组表达PNPase的全细胞作为催 化剂，经酶促反应得到利巴韦林转化液；

(3)利巴韦林转化液提取

a.对利巴韦林转化液8000r/min离心5-10min，获得上清液，将上清 液加热至60-80℃，使用1-2％的活性炭脱色20-40min，过滤得滤清液；

b.将滤清液减压蒸发浓缩至1/4-1/3，在0-4℃结晶10-12h，过滤析 出的鸟苷，继续浓缩至利巴韦林即将析出为止，加入纯乙醇，至乙醇终浓度 90％左右，利巴韦林浓度35-45g/L，在85-95℃加热，充分搅拌溶解利巴韦林，趁热过滤，将上清在0-4℃结晶1-2d，过滤制得利巴韦林结晶；

c.将利巴韦林晶体重新溶解于90％的乙醇，利巴韦林浓度35-45g/L， 85-95℃加热溶解过滤，0-4℃结晶10-12h，即重结晶，经过两次重结晶后，离心分离、干燥即可得到利巴韦林纯品。

利巴韦林又称三氮唑核苷、病毒唑、威乐星、威利宁、奥得清、三唑核苷、同欣、酰胺三唑核苷，是一种新型非选择性核苷类广谱抗病毒药，属单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶抑制剂，在人体内参加鸟嘌呤代谢，干扰鸟嘌呤的生物合成，阻止病毒的复制，对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用。利巴韦林的抗病毒作用强于金刚烷胺、阿糖腺苷等，疗效确切，毒副作用小，少见的不良反应有结膜炎和低血压，前者表现为眼内异物感、怕光、瘙痒、红肿和血肿;后者表现为视力模糊、头晕和乏力等。临床上治疗病毒性上呼吸道感染，呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支气管炎、流感、副流感、乙脑、流行性腮腺炎、水痘、带状疱疹、水疱疹、秋季腹泻、小儿早期腺病毒肺炎、急性拉萨热、风疹、病毒性肺炎、生殖器疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎、银屑病等有特效，对流行性出血热、乙肝、甲肝也有一定疗效。流行性出血热发热早期应用本品能缩短发热期，减轻肾脏与血管损害及中毒症状。本品为无色或白色结晶性粉末，无臭，无味。常温下稳定。易溶于水，微溶于乙醇、氯仿和醚等。mp174-176℃或160-167℃(精制品有两种晶体)。广谱抗病毒药，用于流感(流感病毒A和B引起的)、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等，有防治作用；对流行性出血热有效。尤其对早期患者疗效明显。口服可引起腹泻，无其他明显毒性，但可有白细胞减少，剂量过大抑制血红蛋白及红细胞成熟而导致可逆性贫血。动物实验中有致畸致胚胎毒的报道，孕妇忌用。用　途: 利巴韦林是一种广谱核苷类抗病毒药物。用于流行性感冒、小儿腺病毒肺炎、病毒性肝炎、呼吸道合胞病毒感染、急性角膜炎、结膜炎、流行性出血热带状疱疹等以核苷或核苷酸为原料
先将鸟苷和鸟苷酸在冰醋酸和醋酐的作用下水解，生成核糖-1-磷酸，再在双-对硝基苯酚的催化下，与三叠氮缩酰胺反应生成缩合物，经氨解即得。
鸟苷（或鸟苷酸）[乙酐，冰醋酸]→[水解]核糖-1-磷酸[双-(对硝基苯酚）-磷酸酯]→[三叠氮羧基酰胺]缩合物[氨解]→三唑核苷
酶合成法
先将鸟苷和鸟苷酸在嘧啶核苷磷酸化酶的作用下水解，生成核糖-1-磷酸，再在嘌呤核苷磷酸化酶的作用下与三叠氮缩酰胺反应直接生成三氮唑核苷。
鸟苷（或鸟苷酸）[嘧啶核苷磷酸化酶]→核糖-1-核酸[嘌呤核苷酸化酶]→三唑核苷。