帕纳替尼

帕纳替尼（Ponatinib）是一种抗癌药物。2012年12月经美国FDA批准上市，用于治疗成人慢性粒细胞白血病（CML）、“费城染色体阳性”（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（“T315I 突变”）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。还用于治疗成人未使用过其他TKIs治疗的CML和Ph+ALL。它是目前唯一对Bcr-Abl激酶T315I 突变有效的上市药物。帕纳替尼于2013年7月在欧盟通过集中审批程序获得批准。
帕纳替尼是第三代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，多靶点酪氨酸激酶抑制剂的典型代表药物有苏尼替尼、伊马替尼、索拉菲尼和伐他拉尼等。
2013年11月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，由于帕纳替尼有引起致命性血凝块和严重血管狭窄的风险，人用药品委员会（CHMP）提出更新帕纳替尼的使用建议，以帮助患者最小化血凝块阻塞动脉或静脉的风险。帕纳替尼(Ponatinib)在体外能有效抑制在FGFR1－4激酶的活性，其IC50值分别为2，2，18 和8nmol/L，在没有白细胞介素－3的细胞内，帕纳替尼对抑制细胞FGFR1－4激酶表达的IC50值分别是24、8、8和34nmol/L，同时检测了在每个细胞中帕纳替尼对FGFR1－4磷酸化的抑制作用，其IC50值分别是39、29、32 和39 nmol /L。检测了对子宫内膜、膀胱、胃和胸腺中多个细胞系FGFR的抑制作用，相对其他药物来说帕纳替尼表现出了明显的药理作用，比如其在抑制子宫内膜AN3CA和MFE－296细胞增殖的GI50值为14和61nmol/L，这表明帕纳替尼是一个强大的FGFR抑制剂。在小鼠肿瘤异种移植模型中，每天10mg/kg或30mg/kg，肿瘤抑制率分别是49%和82%。
帕纳替尼能够抑制检测中所有的BCR－ABL突变株，抑制小鼠体内肿瘤细胞的BCR－ABLT315I，是一个治疗慢性粒细胞白血病的广泛活性的BCR－ABL抑制剂。帕纳替尼抑制生长细胞表达的BCR－ABL本身或是其异变体，将帕纳替尼作用于白血病患者的单核细胞后比正常细胞数量少500倍，帕纳替尼也抑制BCR－ABLT315I的激酶活性和原发性慢性粒细胞白血病细胞的集落形成，SRC，FGFR，VEGFR和PDGFR家族激酶是各种恶性肿瘤潜在的靶点，帕纳替尼能够抑制这些激酶，会是一个广泛治疗肿瘤的药物。
帕纳替尼不仅在临床上能以有效的药物浓度抑制BCR－ABL自身和其突变体，而且在体外能有效抑制包括FLT3、KIT、纤维细胞生长因子受体1( FGFR1)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的活性，用包含这些受体活性形式的白血病细胞系进行实验，我们发现它能有效抑制受体的磷酸化和细胞的增殖，在急性髓细胞性白血病患者中帕纳替尼抑制FLT3 －ITD突变体的活性达到30%，在MV4－11( FLT3－ITD+/+)急性髓细胞性白血病细胞中，帕纳替尼在小于10nmol/L的浓度下就能抑制FLT3信号和诱导细胞凋亡，在MV4－11小鼠异种移植模型中，帕纳替尼以剂量依赖性来抑制信号使肿瘤消退。在第一阶段临床试验中帕纳替尼成功地抑制了难治性慢性粒细胞白血病患者BCR－ABL突变的功能，从发病率和FLT－ITD改变的重要性都能表明这种酶在白血病的发病机制。临床前研究也表明FLT3抑制剂能用来杀灭FLT3－依赖的白血病细胞.帕纳替尼的说明书带有加黑框的警告，警示有致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险。帕纳替尼最常见的非血液学不良反应（≥20％）有高血压、皮疹、腹痛、疲乏、头痛、皮肤干燥、便秘、关节痛、恶心和发热。血液学不良反应包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。帕纳替尼的推荐剂量为45mg/d，采用口服给药。CYP3A4 酶能促进帕纳替尼的代谢，所以在用药期间，应避免同时使用强效CYP3A4抑制剂。
有关帕纳替尼的药理作用、毒副作用、药物禁忌等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-10-23）无明显药物禁忌，但有肝功能障碍、心脏功能障碍及血栓患者应慎用该药。