盐酸贝凡洛尔

盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂，对β1受体有高度选择性，同时具有轻度阻断α1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用，可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。盐酸贝凡洛尔（BevantololHydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成发现，原研厂家为美国辉瑞公司，后由美国Warner-Lambert公司研究开发，1987年，由丹麦NycomedPharma公司和菲律宾申请上市，用于治疗高血压和心绞痛，1995年6月由日本ケミファ株式会社生产上市，1998年在韩国上市销售。现该药已在德国和荷兰注册上市。根据现有文献报道，贝凡洛尔主要由1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合反应得到。文献中，1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应而制备，但是，当温度较高（95℃）时，将会主要生成开环副产物，而温度较低时，虽然主要得目标产物，但收率较低（≤20%）。1，2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3，4-二甲氧基苯乙胺的缩合反应需在较高温度（90～100℃或100～110℃）下进行，反应条件苛刻，然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工业生产的安全。另外，文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法，主要是用乙腈、异丙醇对其粗品进行重结晶，但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和3，4-二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显效果，且较难去除无机盐，不宜工业化生产。盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性β受体阻滞剂，对β1受体有高度选择性，同时具有轻度阻断α1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用，可阻断β受体减慢心率、降低心肌收缩力和血压。Bevantolol hydrochloride (NC-1400) 选择性β肾上腺素受体拮抗剂，没有β内源性拟交感活性，膜稳定性较弱，具有局部麻醉作用。

该化合物通过类似于先前文献报道的方法制备。将外消旋的1,2-环氧-3-(3-甲基苯氧基)丙烷(rac-2, 21.0 g, 0.128 mol)与3,4-二甲氧基苯乙胺(23.2 g, 0.128 mol)在50 mL乙醇中于25-30°C下搅拌反应24小时。反应进程通过薄层色谱(TLC)进行监测。待起始环氧化物完全消耗后，将反应混合物减压浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中，通入气态氯化氢(HCl)至溶液饱和，得到37.5 g (75%产率)粗产物rac-1·HCl。该粗产物经乙腈/乙醇(CH3CN/EtOH, 9:1 v/v)混合溶剂重结晶后，得到26.4 g (54%产率)纯品rac-1·HCl，为白色固体，熔点140-141°C。1H NMR (δ): 2.29 (s, 3H, CH3), 3.21-3.37 (m, 6H, CH2N + CH2CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.97 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H, OCH2), 4.06 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H, OCH2), 4.69 (m, 1H, OCH), 5.26 (br s, OH), 6.63-6.67 (m, 2H, Ar), 6.76-6.81 (m, 4H, Ar), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 8.90 (br s, N+H), 9.80 (br s, 1H, N+H)。

参考文献：

[1] Tetrahedron Asymmetry, 2016, vol. 27, # 9-10, p. 397 - 403

[2] Journal of Molecular Structure, 2009, vol. 936, # 1-3, p. 171 - 176