Droxinostat (NS 41080)是一种选择性的HDAC抑制剂,最有效作用于HDACs 6和8,IC50为2.47μM和1.46 μM,比作用于HDAC3选择性高8倍,对HDAC1, 2, 4, 5, 7, 9,和10没有抑制作用。
Target | Value |
HDAC8
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1.46 μM
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HDAC6
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2.47 μM
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HDAC3
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16.9 μM
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HDAC9
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>20 μM
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HDAC10
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>20 μM
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Droxinostat最初作为PPC-1细胞对FAS 和TRAIL的敏化剂,通过下调c-Fas相关死亡区域样的白细胞介素-1类似转换酶抑制蛋白(c-FLIP)。 20 μM-60 μM Droxinostat 作用于悬浮培养的PPC-1 细胞,通过先激活caspase 8 然后激活线粒体途径,而使细胞更易发生失巢凋亡。Droxinostat也使其他癌细胞系包括 PC-3, DU-145, T47D, 和OVCAR-3,但是不包括LNCaP和MB-MDA-468, 更易发生失巢凋亡,或者发生CH-11诱导的凋亡。 然而, 直到现在Droxinostat的直接靶点还没发现。研究发现,在组蛋白乙酰酶 (HDAC) 1-10亚型中, Droxinostat 选择性抑制HDAC3, 6,和8, IC50分别为 16.9 μM, 2.47 μM, 和1.46 μM, 而对其他HDAC成员效果不明显,IC50 > 20 μM。 10 μM-100 μM Droxinostat 作用于MCF-7 乳腺癌细胞,通过降低c-FLIP
L
和c-FLIP
S
表达,降低细胞存活,和诱导凋亡,使细胞更易发生凋亡。
30 μM Droxinostat 处理携带PPC-1 细胞的SCID小鼠模型,作用于PPC-1细胞,降低肿瘤形成。