达克替尼

达克替尼（Dacomitinib）是美国辉瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药作用机制类似阿法替尼，能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员，包括EGFR（HER1），HER2和HER4。可能因为可以抑制多个ERBB家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。

达克替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，能够抑制野生型EGFＲ 和EGFＲ 突变T790M) 的NSCLC 患者。辉瑞公司临床试验在局部晚期或转移性NSCLC 患者中对达克替尼进行研究，该试验结果显示未能延长OS。该公司正在进行另一项临床试验( ARCHER1050) ，与吉非替尼进行对比用于EGFR突变的晚期NSCLC 患者。此试验将成为达克替尼将来批准上市的关键试验。

达克替尼（Dacomitinib，PF299804）是一种有效的，不可逆的pan-ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，IC50为6 nM，高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(抗Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。Phase 2。Dacomitinib (PF299804, PF299)是一种有效的，不可逆的泛ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，无细胞试验中IC50为6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其对应的IC50值分别为45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFR T790M突变型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制细胞生长并诱导凋亡。Phase 2。

Target	Value
EGFR (Cell-free assay)	6.0 nM
ErbB2 (Cell-free assay)	45.7 nM
ErbB4 (Cell-free assay)	73.7 nM

PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂。PF299804抑制EGFR信号传导，并诱导包含EGFR T790M的H3255 GR细胞系凋亡。PF299804能够有效作用于对gefitinib-敏感的和耐药的NSCLC细胞系。PF299804抑制表达T790M 突变体的H3255和 HCC827细胞的生长。T790M 突变体存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。通过在ATP位点的结合，以及ERBB家族成员的催化域中亲核性半胱氨酸残基的共价修饰，PF-299804能够不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。 PF299804在HER2-扩增的胃癌细胞 (SNU216, N87) 中表现出显著的生长抑制作用，并且与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括gefitinib，lapatinib，BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制浓度值。在HER2-扩增的胃癌细胞，PF299804诱导细胞凋亡和G1期阻滞，并抑制HER家族和下游信号通路，包括STAT3，AKT，和细胞外信号调节激酶(ERK)中受体磷酸化。PF299804也会阻断SNU216细胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4异质二聚体形成，以及HER3与p85α的结合。一项最近的研究使用47种人乳腺癌和永生的乳腺上皮细胞系，以评估PF299804的抑制作用，结果表明，相对于非扩增细胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804优先抑制HER-2-扩增的乳腺癌细胞系的生长。在大多数敏感细胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通过G0/G1期阻滞，并诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。

PF299804口服给药有效抑制HCC827 Del/T790M异种移植物的生长。 PF-299804 (15mg/kg)低剂量口服给药引起显著的抗肿瘤活性，包括在各种人肿瘤异种移植模型中引起显著的肿瘤退化，如表达和/或过表达ERBB家族成员，或与耐gefitinib和erlotinib相关的含有双重突变(L858R/T790M)的ERBB1 (EGFR)异种移植模型。