帕布昔利布盐酸盐

Palbociclib (PD-0332991) HCl是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，无细胞试验中IC50分别为11 nM/16 nM。它对CDK1/2/5，EGFR，FGFR，PDGFR，InsR等没有抑制活性。Phase 3。

Target	Value
CDK4/CyclinD3 (Cell-free assay)	9 nM
CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)	11 nM
CDK6/CyclinD2 (Cell-free assay)	15 nM

PD 0332991 对其他蛋白激酶包括EGFR, FGFR, PGFR, IR等没有抑制效果。 PD 0332991作用于Cdk4时是非ATP竞争性抑制剂。PD 0332991抑制MDA-MB-435乳腺癌细胞，IC50为66 nM，是由于Rb 在Ser780的磷酸化作用下降。PD 0332991抑制胸苷合并到Rb阳性的人类乳腺癌，结肠癌 肺癌，及白血病的DNA中，IC50值为4 nM到0.17 μM。PD 0332991作用于Rb阴性细胞没有抑制效果。PD 0332991作用于MDA-MB-453乳腺癌细胞和结肠-205细胞使细胞积累在G1期。PD 0332991也有效作用于骨髓瘤5T33MM细胞，使细胞对Bortezomib敏感。PD 0332991抑制luminalER-阳性和HER2-增强的乳腺癌细胞系，包括MDA-MB-175 ZR-75-30 CAMA-1 MDA-MB-134 HCC-202 UACC-893 等等。在这些细胞系中，PD 0332991增强Tamoxifen和Trastuzumab 的活性。在MCF7抗Tamoxifen细胞中，PD 0332991也增强tamoxifen 的敏感性。 最新研究显示PD 0332991可以抑制恶性横纹肌样肿瘤(MRT)细胞系包括MP-MRT-AN, KP-MRT-RY, G401, KP-MRT-NS，且MRT细胞系对PD 0332991敏感性和p16表达呈负相关。

150 mg/kg PD 0332991处理 MDA-MB-435移植瘤完全抑制肿瘤。在多种人类肿瘤移植瘤中，PD 0332991也显示广谱抗癌活性，通过除去血管中p-Rb和增殖Marker Ki-67，且调节基因使其处于E2F转录水平控制。

以4-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料，合成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐的一般步骤如下：在冰浴冷却条件下，向4-[6-[[8-环戊基-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯（4.50g，0.00783mol，如实施例2中制备）的二氯甲烷（100mL）溶液中鼓入氯化氢气体。将所得悬浮液密封并在室温下搅拌过夜，随后用乙醚（200mL）稀释。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥后得到6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐，为黄色固体（4.01g，收率92%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/5426, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 22

[2] Patent: US2003/149001, 2003, A1

[3] Patent: WO2008/32157, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 24-25