BAY87-2243

BAY 87-2243 是强效的选择性的hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)抑制剂。Phase 1。BAY87-2243抑制HIF-1的报道基因活性和CA9蛋白表达，IC50分别为0.7 nM 和2 nM。在低氧肺癌H460细胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶点基因表达，并抑制HIF-1α蛋白质积累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通过干扰线粒体功能抑制细胞增殖。在H460异种移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克 口服)降低肿瘤重量，HIF-1α 蛋白质，以及HIF-1靶点基因表达水平。BAY 87-2243 是一种有效的选择性hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)抑制剂。BAY 87-2243 可抑制 mitochondrial complex I 的活性，从而触发依赖线粒体的ROS升高，导致细胞坏死和铁死亡ferroptosis。BAY 87-2243 具有抗肿瘤活性。Phase 1。

Target	Value
HIF-1 (Cell-free assay)

BAY87-2243抑制HIF-1的报道基因活性和CA9蛋白表达，IC50分别为0.7 nM 和2 nM。在低氧肺癌H460细胞中，BAY 87-2243抑制HIF靶点基因表达，并抑制HIF-1α蛋白质积累。在葡萄糖消耗下，BAY 87-2243通过干扰线粒体功能抑制细胞增殖。

在H460异种移植小鼠模型中，BAY87-2243(4毫克/千克 口服)降低肿瘤重量，HIF-1α 蛋白质，以及HIF-1靶点基因表达水平。

以1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷和化合物（CAS:1227158-84-0）为原料，合成5-(1-((2-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-恶二唑的一般步骤如下：在实施例65中，将66 mL（1.15 mmol）冰醋酸、13.9 g干燥粉末状分子筛（3 ?）和139 mL（0.692 mol）1-乙氧基-1-(三甲基甲硅烷基)羟基环丙烷依次加入到56.0 g（0.115 mol）实施例64的化合物在1.13 L甲醇中的溶液中。室温下搅拌10分钟后，加入21.7 g（0.346 mol）固体氰基硼氢化钠。将混合物在回流条件下加热1小时。冷却至室温后，过滤除去未溶解的物质，滤液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解于1 L乙酸乙酯中，用750 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次约1小时，随后用750 mL饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，过滤混合物，并在旋转蒸发器上除去溶剂。残余物（53 g）用293 mL乙醇和59 mL水的沸腾混合物重结晶。结晶完成后（室温下约20小时），过滤混合物。用36 mL乙醇/水（5:1）洗涤固体，然后在高真空下干燥。得到26.4 g目标化合物作为第一批产物。将结晶母液浓缩后，通过制备型HPLC（方法N）以甲酸盐形式获得另外20.3 g产物。为释放碱，将甲酸盐在1 L乙酸乙酯中的悬浮液依次用200 mL饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。残余物（13 g）从80 mL乙醇和16 mL水的沸腾混合物中重结晶。结晶完成后（室温下约4小时），过滤并干燥固体，得到另外11.2 g目标化合物（总产率37.6 g，理论产率的62%）。熔点：140℃。1H-NMR（400 MHz, CDCl3, δ/ppm）：8.26（d, 2H），8.13（d, 1H），7.33（d, 2H），6.83（s, 1H），6.33（d, 1H），6.32（s, 1H），5.35（s, 2H），3.47（dd, 4H），2.69（dd, 4H），2.30（s, 3H），1.65-1.60（m, 1H），0.48-0.42（m, 4H）。LC/MS（方法D, ESIpos）：Rt = 1.91 min, m/z = 526 [M + H]+。

参考文献：

[1] Patent: US2013/196964, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 1599; 1600; 1601; 1602; 1603